Scienza: il Professor Mauro Maccarrone sul Sistema Endocannabinoide

Proprio per questo impegno, nel biennio 2010-2011, è stato eletto Presidente della prestigiosa International Cannabinoid Research Society (ICRS) e, nel 2016, per il suo contributo eccezionale alla ricerca sui cannabinoidi, ha ricevuto il “Mechoulam Awards”, riconoscimento offerto in nome dello scienziato israeliano che, per primo al mondo, isolò il THC nel 1964. Ospite oggi del nostro giornale, il Professor Maccarrone ci condurrà in un viaggio incredibile all’interno di un apparato endogeno complesso e pieno di segreti: il sistema endocannabinoide.

SSIT: Nel corso della sua carriera da quando e perché ha cominciato a interessarsi al sistema endocannabinoide?

È stato un incontro fortuito nei primi anni novanta. Ero all’Università di chimica di Utrecht e studiavo le proprietà di un enzima chiamato lipossigenasi. Tale enzima era capace di modificare alcuni lipidi e generare segnali molecolari. A un certo punto emerse che l’anandamide [Ndr. il più celebre fra gli endocannabinoidi], appena scoperta nel 1992, poteva essere un substrato di quest’enzima e così abbiamo cominciato a studiarlo. Siccome questa sostanza aveva una piccola molecola in più e proprietà molto diverse dalle altre molecole, divenne rapidamente l’oggetto del nostro studio che andò a interessare anche i colleghi dell’Università di medicina ed in particolare ginecologi e neurologi. Grazie al loro contributo abbiamo studiato il ruolo di questi endocannabinoidi nella riproduzione e nella funzionalità del cervello.

SSIT: Quale connessione esiste fra sistema endocannabinoide ed apparato riproduttivo?

Pochi anni dopo questi primi studi, il Lancet pubblicò un nostro studio su donne in gravidanza perfettamente sane dal punto di vista clinico. Ebbene, lo studio dimostrava che la mancanza dell’enzima di degradazione dell’anandamide nel sangue preannunciasse la probabilità di aborto. Si trattava cioé di un marcatore precoce di aborto al quale, per molto tempo, si è anche cercato di attribuire un valore diagnostico. Gli endocannabinoidi hanno moltissimo a che fare nella riproduzione sia femminile che maschile. Riferendoci agli uomini, su Nature Journal nel 2019, abbiamo pubblicato una ricerca dal titolo: “Caratterizzazione e localizzazione dei componenti del sistema endocannabinoide nel testicolo umano adulto” ovvero lo stato dell’arte rispetto al rischio di chi fuma marijuana o assume comunque cannabinoidi esogeni sotto diverse forme.

SSIT: Come ricercatore cosa l’affascina nel funzionamento di questo sistema?

Il fatto di aver capito che l’importanza di comprendere come funzioni apra la prospettiva ad interventi terapeutici veramente innovativi e importanti. Si tratta di un sistema complesso che non va sottovalutato e, probabilmente, questa è parte della ragione per la quale ancora oggi non abbiamo un farmaco definitivo che provenga da questo pacchetto di molecole. È un sistema che deve sovraintendere al controllo di tanti altri segnali molecolari con un ruolo pro-omeostatico e cioè il ruolo di riportare alla normalità tutto quel che va in una direzione diversa.

SSIT: Come viene svolto questo ruolo tanto nevralgico al nostro benessere fisiologico?

Tramite regolazioni raffinate che non sono del tipo “bianco-nero” o “acceso-spento”. Quello che è necessario comprendere sono i cambiamenti nelle dosi dei segnali che possono comportare un pericolo. Il sistema endocannabinoide è un esempio di come la natura ci abbia portato ad una regolazione raffinatissima. È come confrontare una macchina dotata solamente di freno e accelleratore con una macchina F1 questa, oltre ad accellerare, frenare e sterzare, riesce a controllare lo slittamento o la perdita di aderenza su una sola delle ruote...Stiamo, quindi, parlando della regolazione come elemento costitutivo dell’evoluzione e del sistema endocannabinoide come fine regolatore delle nostre funzioni.

SSIT: Il sistema endocannabinoide lavora per procrastinare l’omeostasi del corpo umano. Ci vuole dare la sua definizione di omeostasi e parlarci di questa relazione tanto fondamentale per la nostra specie?

La fisiologia è la normale maniera che un organismo complesso ha di funzionare. Questa si regge su una serie di equilibri: una serie di segnali che, in certe quantità, indicano che tutto sta funzionando bene e che tutte le varie macchine grazie alle quali funzioniamo (il battito del cuore, la contrazione di un muscolo, la funzionalità di un rene, la capacità del cervello di integrare i segnali) ricevono gli impulsi adeguati nelle quantità e nelle dosi corrette. Questa è l’omeostasi, mantenere un equilibrio fra tutti questi segnali. Quando alcuni di questi segnali sono in aumento perché in eccesso o in diminuzione perché carenti, superano una soglia e comportano un’alterazione anche, molto probabilmente e molto spesso, negli altri segnali di cui disponiamo. Quest’allontanarsi da una situazione di normalità, di omeostasi, è uno dei primi modi per arrivare ad un’alterazione talmente conclamata e grave che può diventare irrecuperabile e condurre alla morte. Gli endocannabinoidi avrebbero il ruolo di evitare che l’alterazione dell’omeostasi diventi così grave da non essere più recuperabile. Si tratta del sistema che sorveglia gli altri sistemi evitando alterazioni troppo evidenti.

SSIT: Che impatto ha avuto la scoperta del sistema endocannabinoide nel mondo della ricerca medica?

Si può assolutamente parlare di un prima e di un dopo. Da qualche anno si era capito che nel nostro organismo, non solo le famose proteine descritte dai primi anni del Novecento e non solo gli acidi nucleici, popolarissimi dopo la scoperta della doppia elica a metà del secolo scorso, ma anche i lipidi fossero regolatori importanti del nostro funzionamento. Oggi sappiamo che anche all’interno dei lipidi, sino a quel momento considerati un problema calorico e al massimo molecole utili per fare strutture, come mattoni da costruzione, ci sono molecole che hanno un’enorme capacità di segnalare da una cellula all’altra o anche all’interno delle stesse cellule. Tutto ciò non era apprezzato, come lo è oggi, se non da quando abbiamo scoperto gli endocannabinoidi.

SSIT: Come funziona questo sistema tanto complesso?

Si tratta di un pacchetto di molecole di una ricchezza e varietà infinite. Tra l’altro, con una particolarità rispetto a quanto abbiamo sempre imparato sull’evoluzione. Sto parlando di una ridondanza apparente di bersagli e cioè di tanti ricettori di tipi diversi, di enzimi che tutti devono sintetizzare o degradare. La natura ci insegna che se una molecola rimane o se una funzione resta e non viene persa, non è davvero ridondante, ma deve avere un suo significato. Dunque sapere che esistono due, tre, quattro modi diversi per sintetizzare lo stesso endocannabinoide, ci deve far pensare che ci siano diversi motivi che la selezione naturale ha premiato.

SSIT: Quali potrebbero essere?

Possono essere una regolazione differente, la capacità d’intervenire sentendo anche altri segnali, ma il concreto funzionamento non è stato ancora completamente compreso. Il primo endocannabinoide, l’Anandamide [Ndr. AEA] è stato scoperto nel 1992. Il secondo, il 2-arachidonoilglicerolo [Ndr. 2-AG] nel 1995. Nonostante, quindi, la ricerca molto attiva degli ultimi trent’anni, il perché di questa ricchezza di elementi e la potenzialità nell’applicazione terapeutica non ci è ancora chiara.

SSIT: Rispetto agli inizi ha riscontrato un’evoluzione nell’interesse pubblico in questo tipo di ricerche?

Direi di si, ma purtroppo la sensazione è che le potenzialità degli studi sui cannabinoidi endogeni soffrano ancora di una sorta di stigma che viene dal mondo di quelli vegetali. Questo succede perché a parlare di quelli vegetali, magari, sono più i politici che i ricercatori e questo crea un danno davvero enorme per tutta la comunità.

SSIT: Quali sfide crede che la ricerca in questo campo debba poter raccogliere e a quali progetti sta lavorando personalmente?

Negli ultimi anni il mio gruppo ha valorizzato gli aspetti della regolazione da endocannabinoidi nel sistema nervoso centrale ed in particolare nella neuro degenerazione. Siamo responsabili di un progetto di ricerca d’interesse nazionale sull’Alzheimer per capire come questa segnaletica lipidica possa contribuire all’evoluzione della malattia e nella speranza di trovare un meccanismo che possa contrastarla. Oltre a questa, ci sono linee di ricerca molto attive ovviamente legate ai tumori ed anche, molto importanti, quelle legate alla nostra capacità di assumere e utilizzare energia per il loro impatto su patologie come sull’obesità o il diabete.

SSIT: Crede sussistano dei limiti empirici da sciogliere per poter passare a un livello superiore nella ricerca?

Purtroppo si e cioè la nostra capacità di capire davvero le regolazioni fini di questa rete di molecole complesse. C’è qualche luce che si sta accendendo ad esempio, proprio di recente, si sono sviluppati dei nuovi strumenti, nuove molecole che sono in grado di visualizzare il sistema endocannabinoide in azione e farcelo vedere mentre lavora nelle cellule e osservarlo mentre si altera e in sinergia con eventuali farmaci. Questo rappresenta sicuramente un salto in avanti fondamentale perché ci aiuterà a capire quella famosa bilancia fra troppo, troppo poco o giusto.

SSIT: Paracelso diceva che solo la dose faccia il veleno. Alla luce di questa pietra miliare di saggezza medica, come valuta l’atteggiamento del nostro Governo nella regolamentazione della cannabis?

Parlando del sistema cannabinoide la citazione è appropriata perché, affinché siano benefici o nefasti, non si tratta di avere o non avere questi segnali molecolari, ma piuttosto si tratta di saperli mantenere alle giuste concentrazioni. È veramente la quantità che fa la differenza. Aggiungo che sono tra i pochi segnali del nostro organismo per i quali si è capito, ci sono prove molto evidenti, che sia proprio il metabolismo a farli funzionare bene. Il controllo metabolico e cioè: ne produco un po’ di più ho un effetto, ne producono un po’ di meno ne avrò un altro, ma ogni cellula sa sempre quanto ne ha e quanto ne dovrebbe avere. Per quanto riguarda la scelta della legalizzazione, per quanto mi riguarda, nel rispetto pieno della libertà, si può anche dire di usare la cannabis, ma quantomeno si dovrebbe garantire a tutti un minimo d’informazione facendo un corso alle scuole medie, in maniera che i ragazzini comprendano che non stanno assumendo una sostanza profumata più o meno gustosa, ma sappiano che ci sono dei rischi ed abbiamo quindi un senso critico al consumo.

Questo articolo è tratto dal numero 6/2023 della Rivista cartacea Soft Secrets.

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