Cannabis y la fábrica de compuestos: el metabolismo secundario

¿Cómo se producen las sustancias de interés en el cannabis?

La mayor parte de los nutrientes (como el carbono y el nitrógeno) y de la energía termina en sustancias o moléculas que son comunes a todos los organismos. Estos compuestos o moléculas se llaman en la jerga científica “metabolitos primarios”.  Los mismos agrupan, entre otros, a los aminoácidos, nucleótidos (ADN), azúcares y lípidos. Estas sustancias son vitales e imprescindibles para crecer y reproducirse. No obstante, las plantas, y entre ellas el cannabis, destinan parte de los nutrientes asimilados y de la energía a otro conjunto de reacciones o procesos que se denomina “Metabolismo secundario”, que depende y obtiene sus moléculas madres o precursoras del metabolismo primario descrito anteriormente.

El metabolismo secundario funciona de forma paralela y se encarga de la síntesis de una gran variedad de moléculas orgánicas de naturaleza química diversa. Las mismas no tienen ni ocupan un rol directo en las funciones vitales de la planta, pero sí representan un factor esencial e imprescindible, ya que la mayoría de estos metabolitos secundarios intervienen en interacciones ecológicas. En resumen, el metabolismo secundario es el mediador entre la planta y su ambiente. Estas moléculas fueron consideradas durante mucho tiempo desechos de las plantas sin cometido específico, y todavía se desconocen el valor adaptativo o la función de la mayoría de ellos.

Entre las funciones citadas para este tipo de sustancias, se puede mencionar atracción de animales, por ejemplo, algunos metabolitos son pigmentos presentes en flores y frutos, desempeñando de esta forma un papel importante en la reproducción, atrayendo a polinizadores o a animales que dispersan sus semillas. Otros compuestos tienen función protectora frente a predadores, proporcionando a la planta sabores amargos, haciéndolas no comestibles o venenosas, frente a patógenos, actuando como pesticidas a través de diferentes mecanismos de defensa, o frente a radiación UV. Los metabolitos secundarios presentan una distribución amplia entre las plantas, y se producen o sintetizan en pequeñas cantidades y no de forma generalizada, por lo que pueden pertenecer exclusivamente a un determinado género o familia de plantas, incluso a algunas especies o algunos individuos dentro de una especie, como por ejemplo los fitocannabinoides en el género (y especie) Cannabis sativa L.

Es de gran relevancia mencionar que la producción de metabolitos secundarios está ligada fuertemente a la presencia de enzimas específicas y a condiciones ambientales determinadas, por lo cual no todos se sintetizan de la misma forma ni en concentraciones predecibles. Actualmente, estos metabolitos se clasifican según criterios muy variables, por ejemplo, de acuerdo con su ruta de síntesis en la célula o a su estructura química. Pueden ser ordenados en tres amplias categorías; terpenos, compuestos fenólicos y alcaloides.

Algunos de los factores bióticos y abióticos que intervienen en la producción de metabolitos secundarios. Abióticos: radiación UV, temperatura, altura, latitud, salinidad, nutrientes, disponibilidad de agua, ciclo circadiano, ciclo estacional. Bióticos: interacción planta-planta, fenología, patógenos y herbívoros, edad, desarrollo y crecimiento, información genética.

El ambiente como promotor de variabilidad: ¿De qué factores depende esta producción?

Si bien bajo el funcionamiento de este metabolismo secundario y la producción de sustancias subyace cierta información genética (ADN), se debe considerar que estos compuestos surgen como respuesta al ambiente, por lo que es predecible que se vea fuertemente influenciado por determinados factores, que pueden ser abióticos o bióticos. Dentro de los factores abióticos, se pueden mencionar los ambientales como la temperatura, la salinidad, la composición del suelo, la disponibilidad de agua, la radiación, el estrés químico y el estrés mecánico. La latitud, la altitud, los ciclos circadianos (día y noche) y los ciclos estacionales (otoño, invierno, primavera, verano) son variables que también intervienen en la producción de estos compuestos.

Al mismo tiempo, los factores se interrelacionan. Por ejemplo, la radiación UV depende de la estación, la capa de ozono, la altitud y la temperatura. Estos factores afectan no solamente al metabolismo secundario, sino también al crecimiento y desarrollo del vegetal (metabolismo primario). En cuanto a factores bióticos, se encuentran las interacciones con otras plantas, con patógenos y herbívoros e incluso la fenología (en qué estado está la planta, vegetación o floración), que si bien es un proceso interno de la planta, a veces está íntimamente relacionado con el fotoperiodo y los ciclos estacionales. En conclusión, la regulación del metabolismo secundario involucra la interacción (sinergia o antagonismo) de procesos bioquímicos, fisiológicos, ecológicos y evolutivos.

Más allá del THC y el CBD: ¿Qué otros grupos de sustancias interesantes encontramos en el cannabis?

Los terpenos

Los terpenos son el grupo de sustancias provenientes del metabolismo secundario más diverso y amplio, con más de 100 moléculas identificadas solo para el cannabis. Son los responsables del aroma y sabor de las diferentes variedades. Estas moléculas se clasifican según su estructura, que puede ser grande o pequeña dependiendo de la cantidad de carbonos que tenga (Suelen ser diferentes combinaciones y condensaciones de un paquete estructural de 5 carbonos -Isopreno-). La producción y distribución de estas sustancias en la planta varían de acuerdo con varios parámetros, como las condiciones ambientales o la madurez de la planta.

En el cannabis han sido detectados monoterpenos y sesquiterpenos, siendo el sitio de mayor producción los tricomas glandulares. Los monoterpenos son los mayores responsables del aroma, y se pueden mencionar al limoneno, linalool y mirceno como los más representativos en el cannabis, éste último el más abundante en la planta. Un sesquiterpeno característico del cannabis es el beta-cariofileno, que es interesante porque es el responsable del olor para el que están entrenados los perros policía que detectan el cannabis con fines forenses (Óxido de cariofileno). También, este sesquiterpeno, en el último tiempo ha recobrado interés en la ciencia cannábica, debido a su alta interacción con el receptor CB2 de nuestro sistema endocannabinoide. 

Estas moléculas asimismo han sido utilizadas como marcadores de cepas en cannabis. Con respecto a su actividad terapéutica, los terpenos son moléculas lipofílicas que atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, y presentan un estudiado y diverso espectro de actividades farmacológicas citadas para otras plantas anteriormente. Entre las incipientes aplicaciones terapéuticas de los terpenos, se citaron a lo largo de la historia desde la actividad antiinflamatoria, inhibición de crecimiento tumoral, actividad antifúngica, y actividad ansiolítica de los mismos.

Compuestos fenólicos

Los compuestos fenólicos constituyen un grupo de sustancias muy heterogéneas ampliamente distribuidas en el reino de plantas. Químicamente hablando se caracterizan por presentar un resto fenólico (oxígeno más hidrógeno) unido a un anillo aromático en su estructura. Presentan más de 10.000 estructuras distintas. Su concentración es variable en todos los sistemas de la planta, a lo largo del ciclo vegetativo y de forma estacional, y a su vez se ve influida por el ambiente en donde se desarrolle la planta.

En estos últimos años, se han descrito diversas funciones y actividades biológicas de los compuestos fenólicos y sus derivados en otras plantas medicinales. Entre estas funciones, se pueden mencionar la asimilación de nutrientes, la síntesis proteica, la actividad enzimática, la fotosíntesis, la formación de componentes estructurales, las alelopatías y la defensa ante los factores adversos del ambiente, como patógenos o depredadores, e incluso, la radiación UV en el caso de los flavonoides. Además, suelen estar asociados al color y a características sensoriales (sabor, astringencia, dureza) y nutritivas.

Los flavonoides son un conjunto dentro de este grupo de compuestos, se los considera los polifenoles más numerosos del Reino Plantae. Exhiben diferentes aplicaciones, entre las cuales se pueden mencionar actividades antihelmínticas, antihepatotóxicas, antiinflamatorias, antidiarreicas, antiulcerosas, antivirales, antialérgicas y vasodilatadoras. También inhiben los efectos citotóxicos y la promoción del crecimiento tumoral. Poseen asimismo una estructura química especialmente adecuada para ejercer una acción antioxidante, actuando como captores de radicales libres y neutralizando peligrosas especies reactivas de oxígeno e iones metálicos quelantes. En el cannabis, se han identificado más de 20 flavonoides, algunos de ellos descritos por primera vez, y únicos en el cannabis, como la Cannaflavina A o B.  Otros compuestos fenólicos más complejos como la cannabisina D, y cannabistilbeno, también fueron algunas sustancias encontradas únicamente en el cannabis.

El año pasado en Australia se llevaron a cabo ensayos preliminares que muestran la incipiente y potencial actividad terapéutica en Alzheimer de un flavonoide propio de Cannabis que se llama “Cannaflavina”. Los ensayos preliminares proponen una actividad neuroprotectora frente a la acumulación de proteínas beta-amiloides.

Alcaloides

Por último, los alcaloides son otro grupo importante de compuestos derivados del metabolismo secundario, menos estudiados para el cannabis. Derivan de los aminoácidos, y son sustancia nitrogenadas y básicas. Presentan una actividad biológica en dosis bajas. En el cannabis se han identificado más de 10 alcaloides y uno descrito por primera vez y que está presente sólo en cannabis, la cannabisativina.

El año pasado en Australia se llevaron a cabo ensayos preliminares que muestran la incipiente y potencial actividad terapéutica en Alzheimer de un flavonoide propio de Cannabis que se llama “Cannaflavina”. Los ensayos preliminares proponen una actividad neuroprotectora frente a la acumulación de proteínas beta-amiloides.

El bonus de la alianza: la sinergia como la verdadera terapia.

Los esfuerzos y motivaciones depositados en el estudio del THC y otros cannabinoides condujeron al descubrimiento de otros metabolitos secundarios que ocurren en la planta, pero aún no están siendo tan intensamente investigados como deberían. El estudio de nuevos cannabinoides y otras sustancias de interés, como las mencionadas anteriormente en este artículo, junto con las investigaciones en sus actividades farmacológicas, debieran representar para la comunidad científica las piezas de un puzzle. Es necesario entender de forma completa y holística los potenciales beneficios del cannabis.

Se debe considerar las grandes evidencias con respecto a la comparación entre la actividad terapéutica de un cannabinoide aislado o sintético frente a un extracto completo de la planta. Cada vez hay más reportes y trabajos científicos sobre la superioridad terapéutica de un extracto completo, atribuible al efecto séquito o entourage, que, en principio, tiene sus bases en la sinergia de cannabinoides y terpenos. Sin embargo, muy pocos grupos de investigación se dedican a estudiar, por ejemplo, la implicancia o el rol que podrían tener los compuestos fenólicos en estos beneficios terapéuticos.

Por suerte, la curiosidad está planteada, las preguntas son puertas que se abren, y hoy por hoy podemos encontrarnos con publicaciones que refieren la promisoria actividad terapéutica del flavonoide Cannaflavina A en el Alzheimer, por ejemplo. También se sabe, por estudios previos, que frente a un compuesto aislado, los efectos adversos y la toxicidad son mayores en comparación con una formulación a base de un extracto completo de la planta (con otros cannabinoides y metabolitos secundarios). Además, las investigaciones también podrían ir en búsqueda o en pos de entender qué factores del ambiente influyen en la producción de estos otros metabolitos de interés.

Siempre se puso foco en mayor obtención de cannabinoides, pero ¿y los flavonoides, por ejemplo? La discusión y conclusión debiese ser una pregunta destina a interpelarnos si el cannabis es simplemente un vehículo de THC, o podría más bien representar un escenario donde la sinergia herbal potencia la actividad terapéutica. Definitivamente, se trata es una planta con altos valores farmacológicos, que fueron probados y están siendo probados en numerosos campos. Sus potencialidades y aplicaciones no solo deben estar circunscritas a las actividades biológicas de los cannabinoides, sino que también que toda la batería terapéutica está definida y soportada por la actividad de los demás compuestos.

Recientemente, se han propuesto cuatro mecanismos básicos de sinergia: (i) efectos multi-objetivo; (ii) efectos farmacocinéticos tales como solubilidad mejorada o biodisponibilidad en el cuerpo; (iii) interacciones de agentes que afectan la resistencia bacteriana; y (iv) modulación de eventos adversos. El cannabis siempre es una planta citada para ilustrar estos mecanismos, y también comienza a ser un exponente en este nuevo paradigma terapéutico, donde los beneficios vienen dados por la suma de un todo, a resolver problemas y situaciones igual de multifactoriales.