Fitocannabinoides minoritarios

Existe muchísima evidencia generada en los últimos años que demuestran que los efectos medicinales de cannabis no están asociados únicamente a sus componentes mayoritarios como el THC y el CBD, sino también a otras sustancias como los terpenos y los flavonoides, no obstante poco se menciona sobre los avances y las recientes investigaciones en otro tipo de fitocannabinoides que están siendo aislados y descritos y que, hasta el momento, ya hay más de 150 descritos.

Nuevos objetivos de investigación

Se conoce de sobra los beneficios terapéuticos y medicinales de la marihuana, milenariamente se ha citado para cientos de dolencias, y durante mucho tiempo, sobre todo luego de la síntesis y caracterización del THC, en los años 60, estas propiedades se atribuyeron en gran parte a este metabolito.

Es por esto que desde el comienzo de las investigaciones la atención ha estado siempre enfocada en el THC que, junto con el CBD, es uno de los cannabinoides mayoritarios en la especie y el responsable de la actividad psicotrópica de la planta. Esta situación ha favorecido el análisis y desarrollo en torno a este fitocannabinoide, pero ha dejado atrás el estudio del resto de las sustancias activas de la marihuana. El estudio del CBD ha adquirido popularidad en este último tiempo, ya que presenta actividades farmacológicas interesantes y no tiene un efecto psicoactivo. En ese sentido es más útil para su administración sin efectos adversos, no obstante, esta molécula está monopolizando la investigación y desarrollo de esta planta. Afortunadamente hoy por hoy, la curiosidad sobre la química y farmacología de Cannabis sativa L. se ha incrementado, potenciando en este sentido miles de investigaciones y publicaciones científicas que buscan conocer a fondo los componentes de la planta y sus posibles aplicaciones.

En la actualidad, se han descrito más de 150 cannabinoides distintos todos con diferentes concentraciones según distintas cepas. Durante este artículo desarrollaremos un poco los estudios y trabajos y algunas curiosidades sobre las formas ácidas del THC y CBD. Por ejemplo, hasta 2018 el número de publicaciones con CBG era de menos de 100. En 2021, esa cifra se ha triplicado.

Es evidente que el interés en los demás fitocannabinoides está creciendo de forma exponencial, y que el foco de la atención se ha expandido, con el fin de tratar de entender todos los posibles beneficios asociados a la utilización del Cannabis sativa como medicamento y sus metabolitos. Al momento de establecer un debate sobre la aplicación terapéutica de cierta molécula, es de vital importancia aclarar de qué tipo de estudio se trata, o sea en qué fase está y qué alcance tiene en cuanto a extrapolación con el ser humano. La mayoría se basan en ensayos pre-clínicos, esto supone que se trabaja con modelos de células (in vitro), y de animales (in vivo), lo que quiere decir que los resultados no pueden extrapolarse de manera directa a lo que pasaría en el humano.

Fitocannabinoides minoritarios

Si mencionamos al CBG, ya en los años 80 se demostró, con experimentos in vivo, que el CBG era más potente, aunque menos eficaz analgésicamente hablando, que el THC y la aspirina en modelos preclínicos de dolor. Asimismo, en el XIV Congreso Mundial sobre el Dolor en el 2012, el CBG se destacó como uno de los fitocannabinoides con potenciales actividades terapéuticas frente al dolor. Ese mismo año, también se estudiaron los efectos antiinflamatorios del CBG en un modelo in vivo de colon irritable, investigación en la cual asimismo se estudió que el CBG promovía la “protección antioxidante”
en las células epiteliales intestinales.

Además se han investigado los efectos del CBG y de uno de sus derivados que se obtiene por oxidación sobre la neuroinflamación y con ambos se observó una respuesta neuroprotectora. En conjunto, estos datos soportan su incipiente utilidad terapéutica para el tratamiento de enfermedades inmunes humanas con componentes inflamatorios y autoinmunes, como la esclerosis múltiple.

Con respecto al tratamiento del cáncer, al igual que otros fitocannabinoides, se citó para el CBG una reducción en la proliferación celular en varias líneas celulares de cáncer (mama, próstata, carcinoma colorrectal, adenocarcinoma gástrico, leucemia basofílica, tiroides, glioma, melanoma de piel). Es interesante señalar que frente a las células de carcinoma de próstata la mayoría de los fitocananbinoides no demostraba actividad terapéutica, solo el CBD y el CBG disminuyeron la proliferación. El CBG en comparación con otras sustancias, como el olivetol y el geraniol presentó mayor actividad inhibidora del crecimiento contra las líneas celulares carcinoma epitelioide oral humano.

Además, se cita en varios trabajos al CBG para tratar diferentes modelos in vivo de depresión, y las observaciones fueron prometedoras, por lo que hoy en día hay varias patentes estadounidenses alegando el uso de CBG para trastornos del estado de ánimo. Se ha probado, además, que en dosis altas en modelos in vivo, el CBG estimula apetito, por lo que estudios preliminares indican que el CBG puro podría atenuar la pérdida de peso inducida por la quimioterapia. En función de estas investigaciones el CBG es un posible candidato en la terapia para los trastornos de la alimentación asociados, no solo con la quimioterapia, sino también para el tratamiento de anorexia.

En 1965 Mechoulam hizo el primer reporte sobre las propiedades antibacterianas del CBG. Actualmente está demostrado que su actividad contra bacterias grampositivas, micobacterias y hongos es superior a las del THC, CBD o CBC. Además, CBG tiene una potente actividad contra varias cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina de gran relevancia clínica.

También es interesante mencionar al THCa y el CBDa, que son formas ácidas que están presentes en la planta. Por un proceso de transformación llamado decarboxilación e inducido por calor, se transforman en moléculas con mayor actividad farmacológica como el THC y el CBD. Se sabe que la forma ácida de estos compuestos (THC y CBD) estructuralmente no tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica para tener actividad, no obstante, se han observado algunos efectos terapéuticos e incluso, es bastante popular la preparación casera de aceites de cannabis en donde no existe un proceso de calor/decarboxilación que active estas moléculas, y aún así tienen respuestas medicinales muy elevadas.

Citando otros ejemplos de cannabinoides minoritarios, el CBC, por otra parte, ha sido protagonista de recientes estudios que analizan su potencial actividad anticonvulsivante en un modelo in vivo de Síndrome de Dravet. Asimismo, en el año 2019 se aisló un compuesto denominado THCp (tetrahidrocannabiforol) que tendría una actividad farmacológica 30 veces mayor que el THC. Es relevante mencionar que se requieren trabajos más amplios antes de que se pueda establecer definitivamente su beneficio clínico en términos de medicina formal, considerando que es un fitocannabinoide que se caracterizó hace relativamente poco, y que forma parte de un gran conjunto de moléculas que continúan estudiándose día a día.

Actividad conjunta

Desde el enfoque reduccionista de las industrias farmacéuticas aislar un compuesto supone algo bastante cómodo a la hora de evaluar sus características y aplicaciones sin más variables, pero con Cannabis sativa y los numerosos componentes con gran potencial terapéutico esta visión está expandiéndose y transformándose. El hecho de investigar a los cannabinoides minoritarios y sus actividades farmacológicas es para la comunidad científica un reto, al entender de forma holística las bondades potenciales de la planta, ya que hoy en día se cuenta con grandes evidencias respecto a la comparación entre la actividad terapéutica de un cannabinoide aislado o sintético frente a un extracto completo de la planta. Hay muchas citas que reportan la superioridad terapéutica de un extracto completo, atribuible al efecto séquito o entourage que tiene sus bases en la sinergia de cannabinoides (y terpenos), es por esto que caracterizar y conocer otros fitocannabinoides además del THC y del CBD es imprescindible para entender esta característica. Poniendo como ejemplo al CBG, un estudio que se realizó en 2018 con líneas celulares de cáncer de mama in vitro demostró que el efecto antiproliferativo del extracto completo de Cannabis era bastante superior en comparación con la utilización de THC aislado, esta mejora aparentemente se atribuyó a la presencia de CBG en el extracto.

A este mecanismo entourage (superioridad terapéutica) que se da entre moléculas de la misma “familia” se le llama intra entourage. Asimismo está reportado en numerosos casos que utilizando un compuesto aislado, los efectos adversos y la toxicidad son mayores en comparación con una formulación a base de un extracto completo de la planta (con otros cannabinoides y metabolitos secundarios).

Los avances y las investigaciones en torno a otros cannabinoides está recobrando importancia, y es sumamente trascendental para la ciencia entender estos hallazgos en pos de comprender a la planta como una medicina total, sin enfocarse en aislar compuestos con fines reduccionistas. Antes, se creía que los la acción anticonvulsivante estaba atribuída solamente al CBD y en este último año ya hay evidencias de que CBC podría tener los mismos efectos farmacológicos y acompañar esta actividad. Al día de hoy, hay más de 150 tipos de fitocannabinoides y cada uno parece aportar su grano de arena en los beneficios totales de la planta de cannabis, es misión de los científicos y de los médicos tener en cuenta las contribuciones de otras moléculas si se trabaja con extractos completos de marihuana, como un aceite, por ejemplo.