METABOLISMO DE LOS CANNABINOIDES

Artículo escrito por Igor Martínez (@cogollosypogonas)

¿Qué son los cannabinoides?

Un cannabinoide es un compuesto orgánico que pertenece al grupo de los terpenofenoles, que activan los receptores cannabinoides en el organismo humano. Originalmente, se asociaba a los cannabinoides el grupo de metabolitos secundarios encontrados en la planta de Cannabis, responsable de los efectos farmacológicos de la planta. En la actualidad, se conocen unos 109 fitocannabinoides. Los más abundantes y de conocida actividad biológica son: cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), cannabidiol (CBD), ácido cannabidiol (CBD-A), (-)-Δ9-trans-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), ácido tetrahidrocannabinol (THC-A), (-)-Δ8-trans-Tetrahidrocannabinol (Δ8-THC), cannabinol (CBN) y tetrahidocannabivarin (THCV).

Su biosíntesis comienza de un metabolito fenólico proveniente de la ruta del ácido shikímico y un metabolito isoprenoide de la ruta del ácido mevalónico. La primera reacción es catalizada por la enzima geranilpirofosfato:olivetolato geraniltransferasa (GOT). A continuación, el CBG-A formado puede ser sustrato de tres enzimas que sintetizan sus productos correspondientes: THC-A sintasa, CBD-A sintasa y CBC-A sintasa. Los demás metabolitos se producen por pérdida espontanea del ácido carboxílico y el CBN se produce por oxidación espontanea por contacto del THC con O2.

Los fitocannabinoides se encuentran en su mayoría en sus formas ácidas, estos no son psicoactivos y tienen potencial como agentes terapéuticos para muchas patologías. Tipos de cannabinoides En la actualidad, se reconocen tres tipos generales de cannabinoides:

• Los cannabinoides herbarios o fitocannabinoides, sintetizados naturalmente por la planta de Cannabis
• Los cannabinoides endógenos, producidos por organismos animales y por el cuerpo humano (por ejemplo, anandamidas)
• Los cannabinoides sintéticos, compuestos similares generados en laboratorio.

Los cannabinoides actúan a través de dos tipos de receptores, los CB1, que se encuentran en el sistema nervioso central y en los sistemas reproductivo, digestivo e inmune. Y los CB2, que se encuentran en tejidos periféricos como pulmón, bazo y testículos, así como en algunas células del sistema inmune como los monocitos y los macrófagos. Recientemente, se ha demostrado que también se encuentran en el sistema nervioso central, aunque antes se pensaba que no era así. El receptor transmembrana CB1 estaría asociado a las GPi (proteínas G inhibitorias) y al activarse se produciría un bloqueo de la entrada de calcio hacia las células, así como la inhibición del adenilato ciclasa, con la consecuente disminución de concentración intracelular de AMPc (una molécula que funciona como señalizadora o segundo mensajero en distintas vías enzimáticas intracelulares). Los receptores CB2 aparentemente actúan de forma muy parecida a los CB1.

Propiedades de los cannabinoides

Los cannabinoides son unas sustancias que tienen normalmente una estructura carbocíclica con 21 carbonos y están compuestos por tres anillos: ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno. Los principales cannabinoides son:

• Delta 9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC)
• Delta 8-tetrahidrocannabinol (Δ8- THC)
• Cannabidiol (CBD)
• Cannabinol (CBN)

Otros cannabinoides presentes en la
planta:

• Cannabicromeno (CBC)
• Cannabiciclol (CBL)
• Cannabigerol (CBG)
• Monometileter del cannabigerol (CBGM)
• Cannabielsoina (CBE)
• Cannabinodiol (CBND)
• Cannabitriol (CBT)
• Dehidrocannabifurano
• Cannabicitrano

El ácido cannabidiólico, que tiene actividad antibiótica, es un constituyente importante del cáñamo tipo fibra. El Δ9- THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva. Presenta propiedades hidrofóbicas, por lo que es muy soluble en lípidos (grasas). El Δ8- THC tiene un perfil farmacológico muy similar al anterior Δ9-THC, pero sus efectos son más débiles. Sólo aparece en algunas variedades de la planta y su concentración es muy pequeña en comparación.

El cannabinol (CBN) también posee propiedades psicoactivas, pero es aproximadamente una décima parte de las descritas para el THC. Presenta mayor afinidad por el receptor CB2 que por el CB1. Su actuación sobre aquél receptor reduce la actividad de la proteína quinasa A. Esta reducción, a nivel genético, señala que la disminución de la liberación de interleuquina-2 (IL-2) podría contribuir a explicar la capacidad de inmunomodulación atribuida a los cannabinoides, ya que esta proteína participa en la regulación de la actividad del sistema inmune.

El cannabidiol (CBD) es un compuesto bicíclico, es un cannabinoide prácticamente desprovisto de propiedades psicoactivas, por eso se están investigando sus posibles efectos clínicos. Así, el tratamiento con CBD atenúa algunas de las alteraciones psicológicas inducidas por altas dosis de THC (0,5 mg/kg), como pueden ser los sentimientos de ansiedad y de pánico. Se le ha dado al CBD un papel neuroprotector al comprobar su función como antioxidante, frente a los efectos oxidativos producidos en las neuronas por la liberación de glutámico. Igualmente ha sido relacionado con el sistema inmune, se ha comprobado que en algunas líneas celulares inhibe la producción de diversas citoquinas. Todas estas pruebas, que confirman los posibles efectos beneficiosos en enfermedades inflamatorias/autoinmunes, reflejan la peligrosidad en relación con el SIDA, tumorogénesis e inflamación alérgica en pulmones. También se han confirmado los efectos antiartríticos del CBD, posiblemente de su actividad inmunosupresora, en un experimento de artritis en ratón, donde el tratamiento con este compuesto bloqueó la progresión de la enfermedad.

Relación estructura-actividad

El conocimiento de la estructura y la actividad de los cannabinoides ha permitido el desarrollo de compuestos similares que han servido de gran ayuda para el estudio farmacológico y fisiológico de estas sustancias. Además, las consecutivas modificaciones de su estructura permiten la preparación de derivados relacionados con alguna de las acciones propias de estos compuestos, evitando cualquier relación relativa a los efectos psicotrópicos. De este modo, se diseñaron análogos sintéticos tetracíclicos en relación con los efectos analgésicos de los cannabinoides, como el levonantradol y bicíclicos, como el CP 55,940.

Otros cannabinoides sintéticos con propiedades terapéuticas son la nabilona y el naboctate. El primero posee un apreciado efecto antivómito y la presencia en el segundo de un grupo dietil-etilamino implica la reducción de la presión intraocular. El cannabinoide sintético más potente actualmente conocido es el 11-hidroxi-Δ8-THC-DMH (HU-210). Su gran potencia fue primordial para la caracterización de la anandamina, siendo el primer cannabinoide endógeno aislado del cerebro.

La anandamina y el 2-araquidonilglicerol son los dos cannabinoides endógenos mejor caracterizados, ya que poseen una estructura química muy diferente a la del Δ9-THC y no poseen sus propiedades psicotrópicas. Se pretende producir compuestos a partir de la estructura del Cannabis para una aplicación terapeutica sin los efectos secundarios que producen los cannabinoides de origen vegetal, pero fracasan una y otra vez en imitar la planta.

Absorción y metabolismo

Cuando los compuestos de Cannabis Sativa L. (hachís, marihuana) se consumen a través de cigarrillos, son absorbidos por los pulmones, junto al resto de componentes del humo. La entrada de THC en sangre y la siguiente distribución por los tejidos son muy rápidas, ocasionando que la concentración máxima de THC en sangre se alcanza antes de que finalice el consumo del cigarro. La ingestión de los cannabinoides por vía oral da lugar a unos niveles plasmáticos de THC más bajos que cuando se consume por inhalación. Su biodisponibilidad se ve reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gástrico, el metabolismo hepático e intestinal, así como por su acceso a la circulación enterohepática. Por lo tanto, se debe ingerir una cantidad mayor de THC para conseguir el mismo efecto fisiológico que por la vía respiratoria, además refleja unos niveles plasmáticos más bajos que los encontrados después de fumar.

Solo el 3% del THC en la sangre se encuentra de forma libre. Debido a su alta hidrofobicidad, se une a distintos componentes plasmáticos. Un 9% se encuentra unido a las células sanguíneas. Otro 60% lo está a las lipoproteínas (que transportan masivamente las grasas por todo el organismo) y el resto a la albúmina (principal proteína de la sangre). Esta misma propiedad justifica su rápida introducción en los tejidos, sobre todo en aquellos que están vascularizados: pulmones, hígado, riñón, corazón, estómago, bazo, tejido adiposo marrón, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glándula mamaria. Seguidamente pasa al tejido adiposo, que junto al bazo son sus principales depósitos tres días después de su ingesta. Su retención en estas reservas hidrofóbicas amortigua la penetración del THC en el cerebro, donde su concentración y la de sus metabolitos es más baja (suele ser un 1% de la concentración plasmática máxima).

El THC y su metabolito, el 11-hidroxi- THC (11-OH-THC) son los que en mayor proporción se acumulan en los tejidos. La liberación lenta del THC, desde estas reservas a la sangre, ralentiza la caída de los niveles plasmáticos de este compuesto, tras el cese de su administración. Esto provoca su presencia en sangre durante más tiempo y la siguiente entrada al cerebro, lo que explicaría los problemas para identificar un síndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensión de su administración.

La eliminación del THC se produce mayormente mediante la expulsión de sus metabolitos en heces (68%) o en orina (12%), aunque también lo hace a través del pelo, la saliva y el sudor. La mayor parte del metabolismo ocurre en el hígado, aunque también puede producirse en el pulmón y el intestino. El retraso de la aparición de los efectos psicológicos y cardiacos del THC puede estar relacionado con la aparición tardía en sangre de la máxima concentración de 11-OH-THC. Debido a su naturaleza psicoactiva, su presencia en el cerebro potenciaría los efectos iniciados por el THC.

El THC-11-COOH se refleja algunos minutos después de la finalización del consumo y su concentración crece lentamente hasta que alcanza una estabilidad durante un periodo prolongado de tiempo, pudiendo superar hasta 5 veces los niveles de THC. El nivel máximo es alcanzado entre 30 minutos y una hora después de haber fumado. Los metabolitos de los cannabinoides son eliminados en forma de ácidos libres o mezclados con glucurónico. Estos últimos se almacenan en el cuerpo durante largos periodos de tiempo y pueden ser detectados en la orina varias semanas después del consumo de cannabinoides. También se ha demostrado en ratas preñadas que los cannabinoides pueden atravesar la placenta desde la sangre materna a la fetal. La exposición repetida a múltiples dosis produce la acumulación de dichos compuestos en los fetos, ya que estos no disponen de los mecanismos de eliminación necesarios. Los cannabinoides también son excretados en la leche materna durante la lactancia, lo que implica la exposición de las crías al compuesto.

Interacciones entre cannabinoides

La actuación del THC en el organismo puede ser modificada por los otros compuestos presentes en el Cannabis Sativa L. Pero el escasez de datos sobre las propiedades de la mayoría de estos compuestos hace casi imposible poder predecir cómo influyen en la actuación del THC y si el efecto es sinérgico, aditivo o antagónico. La actuación de estos compuestos puede estar relacionada con la forma de administración de la muestra. Por ejemplo, cuando se fuma mezclada con tabaco, se debe tener en cuenta que, además de la existencia de compuestos provenientes del tabaco, la pirólisis origina nuevos productos químicos a partir de los procedentes de la planta que también podrían influir en los efectos de los cannabinoides sobre el organismo.

Diferentes estudios han demostrado una interacción entre el CBD y el THC y sus metabolitos en cerebro de ratón. Estos resultados indican un aumento de la permanencia de THC en el organismo, lo que implica que el CBD, que no tiene actividad psicotrópica propia, puede potenciar la producida por el THC. Parece que el CBD potencia los efectos analgésicos del THC y antagoniza los depresores. También parece bloquear los efectos excitatorios del compuesto.

Se ha comprobado en animales privados de sueño, en los que el CBD disminuye la agresividad causada por la administración de THC. El CBD también reduce otros efectos atribuidos al THC en ratas (magnitud y duración de los efectos hipotérmicos) y en conejos (frecuencia cardiaca, respiración y temperatura). Los estudios realizados con diferentes combinaciones de THC, CBN y CBD, indican que los estímulos producidos por el THC cambian de intensidad o duración cuando se administra en combinación con los otros dos componentes.

Biosíntesis de los cannabinoides y terpenos

Es sabido que los cannabinoides son producidos junto a los compuestos de los terpenos. Los terpenos recogen un gran grupo de compuestos sintetizados a partir del C10 isopreno, un compuesto molecular orgánico. Los cannabinoides son compuestos terpenofenoles y están relacionados químicamente con los compuestos terpenoides, ya que la estructura del anillo se deriva de un terpenoide geranil pirofosfato C10.

Los cannabinoides constituyen una gran parte de la resina y pueden llegar al 30% del total del peso en las flores secas. Sin embargo, los cannabinoides no están significativamente presentes en extractos preparados por destilación al vapor. Nuestro conocimiento básico de la biosíntesis de los principales cannabinoides viene en gran parte de la investigación de Yukihiro Shoyama y sus amigos de la Universidad de Kyushu en Japón. La biosíntesis de los cannabinoides empieza con la incorporación del geranil pirofosfato (un compuesto terpenoide) con un policétido C10 para el propilo (cadena lateral C3) o un policétido C12 para la serie de cannabinoides Pentilo (C5 cadena lateral), transformándose en cannabigerovarin (CBGV) o cannabigerol (CBG), respectivamente. La investigación realizada por Etienne de Meijer en HortaPharm B.V. en los Países Bajos, muestra que hay un solo alelo (Pr) que controla la vía del propilo al CBGV y otro alelo (Pe) que controla la vía del pentilo hacia el CBG.

La biosíntesis de THC, cannabidiol (CBD) y cannabicromeno (CBC) (o tetrahidrocannabivarina [THCV], cannabidivarina [CBDV], o cannabichromavarin [CBCV]) están controladas por un conjunto de tres enzimas, cada una controlada por un solo alelo: T, D y C, respectivamente. Las tres enzimas pueden usar el propil CBGV o el pentil CBG para las vías de desarrollo metabólico, dependiendo del sustrato disponible. Esta hipótesis fue verificada por Flachowsky y su investigación continuada por de Meijer et al.

Se consiguió demostrar que la biosíntesis del CBD y el THC está controlada por un par de alelos co-dominantes, que codifican las isoformas de la misma sintasa, cada una con una especificidad diferente para convertir el precursor común CBG en CBD o THC. El grupo también ha sido identificado por un análisis polimórfico de ADN amplificado, asociados a tres marcadores químicos que muestran una estrecha vinculación con el quimiotipo y la co-dominancia.

Sistema endocannabinoide

En 1995 el estudio del mecanismo de acción del THC llevó a la identificación de un nuevo sistema de señalización celular, el sistema endocannabinoide (SE). Este sistema está compuesto de los endocannabinoides: N-araquidonoiletanolamida (AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG) y receptores asociados a proteínas G: CB1 y CB2. Éstos, además, están sujetos a la acción de fitocannabinoides y ligandos sintéticos, tanto como agonistas o antagonistas. Dependiendo del tipo celular, de la intensidad producida en la interacción, del tipo de cannabinoide y del receptor sobre el que actúa (CB1 o CB2), el resultado procederá en la modulación de la actividad de la proteína quinasa C (PKC) y la proteína quinasa A (PKA), por consiguiente, modulando la actividad de quinasas activadas por mitógeno (MAPK), implicadas en la activación de factores nucleares que desencadenan muchos procesos implicados en respuestas inflamatorias, proliferación, diferenciación y muerte celular programada. El Sistema endocannabinoide se encuentra ampliamente distribuido, tanto en el sistema nervioso central y periférico como en órganos y tejidos.

Receptores de cannabinoides tipo1 (CB1)

Los receptores CB1 fueron encontrados por primera vez en el cerebro, específicamente en los ganglios basales y en el sistema límbico. También fueron encontrados en el cerebelo y en los sistemas de reproducción de machos y hembras. Los receptores de CB1 están ausentes en la parte del tallo cerebral responsable de las funciones cardiovasculares y respiratorias.

En consecuencia, no hay riesgo de fallo cardiorrespiratorio como sucede con otras drogas. Los CB1 aparecen como responsables de la euforia y de los efectos anticonvulsivos del Cannabis. Se encuentran fundamentalmente en el sistema nervioso central, en regiones del cerebro que regulan funciones motoras, cognitivas, emocionales y sensoriales. Por tanto, la activación de los receptores CB1 centrales es responsable de la gran mayoría de los efectos comportamentales y psicotrópicos de los cannabinoides. Estos receptores también se encuentran en el tronco encefálico, el hipotálamo y la glándula pituitaria, afectando la percepción de dolor, la actividad hormonal y la termorregulación, además de la fisiología cardiovascular, gastrointestinal y respiratoria.

A nivel periférico, los receptores CB1 regulan el balance energético y la reproducción. La regulación del apetito por endocannabinoides ha recibido especial atención, habiéndose desarrollado una serie de terapias, en particular el uso de rimonabat y otros agonistas de CB1, que demostraron un efecto beneficioso para aumentar la sensación de saciedad y promover la pérdida de peso, pero debieron ser retirados del mercado por sus efectos colaterales psiquiátricos.

Receptores de cannabinoides tipo 2 (CB2)

Los receptores de tipo 2 (CB2) se encuentran casi exclusivamente en el sistema inmunitario, con una gran cantidad en el bazo. Los CB2 son los responsables de la acción antiinflamatoria. En el sistema inmune, se ha observado la presencia de receptores de CB2, donde participan en la diferenciación de linfocitos T y en la regulación del patrón de citoquinas expresadas.

La activación de los receptores CB2 inhibe la activación de linfocitos TH a linfocitos T CD4+50, estas células expresan gran densidad de ligando de CD40 (CD40L). La unión de CD40L con el receptor CD40 en células del sistema inmune, sistema nervioso, músculo liso y fibroblastos produce la expresión de moléculas de adhesión, citoquinas proinflamatorias y enzimas que degradan la matriz extracelular. Esta función de modulación posiciona al sistema endocannabinoide como un buen nicho de investigación, particularmente para el desarrollo de tratamientos de diversas patologías relacionadas con la inflamación y el daño oxidativo del sistema nervioso central.

BIBLIOGRAFÍA:

• GONZÁLEZ S., SAGREDO O., GÓMEZ M. y RAMOS J.A: “Dentro de la Marihuana, La química del Cannabis”. Ed 2016/02 · SMALL E.: Cannabis, a complete guide. CRC Press.
• MAHMOUD A.: Marijuana and the cannabinoids. Humana Press. Totowa, N. Jersey (2007).