Considerazioni pratiche nella somministrazione ed i dosaggi della cannabis terapeutica

 Penso possa essere utile a tutti quelli che hanno a che fare con la cannabis terapeutica, dai medici agli operatori sanitari, ai pazienti soprattutto e ai politici e alle associazioni che si occupano di cannabis terapeutica. E' ora che la cannabis sia finalmente accessibile a tutti, e che soprattutto chi ne ha bisogno sia tutelato nel potersela produrre liberamente per il proprio fabbisogno, trovandosi le varietà e le quantità che più soddisfano i propri bisogni individuali. Ci si deve rendere conto che in ogni varietà di cannabis esiste una sinergia di effetti diversi, data da un mix di più di 400 sostanze attive, e che ognuno ha un metabolismo diverso. Solo il paziente, sperimentando su se stesso, può trovare il suo mix, e il ruolo del medico dovrebbe essere quello di aiutarlo nella ricerca. Invece di facilitarne l'accesso, il sistema sanitario impone una burocrazia che per un paziente bisognoso spesso porta tempi e spostamenti lunghi e gravosi per ottenere la medicina, che conducono ad aggravamenti dei sintomi. L'importazione è spesso bloccata, e la produzione interna, monopolizzata dall'istituto farmaceutico militare di Firenze è di bassa qualità, limitata a due sole varietà e costosissima (2 milioni di euro per 80 kg di prodotto...). Il prezzo in farmacia è, per chi usa cannabis da lunghi periodi, proibitivo e i sistemi sanitari delle regioni la concedono gratuitamente per poche patologie e con grandi difficoltà. L'unica soluzione, se i nostri politici avessero veramente a cuore la salute dei cittadini, sarebbe potersela coltivare liberamente, escludendo la cannabis dalla nozione di “droga” e dalle tabelle delle “droghe”. E sarebbe da fare in fretta, per evitare tante sofferenze e per non dover aspettare e lottare ancora per anni... Eccovi la traduzione:

“Introduzione

Probabilmente la cannabis ha una storia di utilizzi in campo medico datata da prima dell'invenzione della scrittura, fino all'uso fra i principali medicamenti in Europa e Nord America per un secolo fra il 1840 ed il 1940. E' soltanto nell'ultimo secolo che, per questioni di controlli di qualità, la mancanza di una classificazione chimica definita, e soprattutto la proibizione politica e motivata ideologicamente, la cannabis è stata relegata come planta non grata. La scoperta e la spiegazione del sistema endocannabinoide, insieme ad una grande quantità di aneddoti e la rinascita di studi clinici rendono lo status quo (della cannabis) insostenibile. Una preparazione, Sativex (nome commerciale: nabimixols), uno spray uromucosale a base di cannabis con 2,7 mg di THC e 2,5 mg di CBD più terpenoidi, ha ottenuto una regolare approvazione per il trattamento della spasticità nella sclerosi multipla in 29 Stati, avendo superato gli standard richiesti per sicurezza, efficacia, e uniformità, necessari per ogni farmaco. Per i medici comunque il trattamento con la cannabis rimane un bel problema: come può la persona responsabile della salute e scienziato di medicina avvicinarsi al paziente disperato, per il quale la medicina tradizionale ha fallito, e sperare che entrambi possano avvalersi di un'erba probabilmente curativa ma che è stata fuorilegge a livello internazionale per decadi? La risposta è semplice: l' applicazione, alla controversia sulla cannabis, di standard educazionali e scientifici nello stesso modo di ogni altra terapia alternativa. Sfortunatamente i medici in tutto il mondo rimangono profondamente senza istruzioni rispetto alla cannabis ed al sistema endocannabinoide che mantiene sconosciuta molta della sua attività. Uno studio recente negli US documenta che l'89,5% degli intervistati si sente impreparato a prescrivere mentre solo il 35.3% si sente pronto a rispondere a questioni sulla cannabis. In più, solo il 9% delle scuole di medicina documentano nei loro programmi contenuti pertinenti alla cannabis clinica. Mentre il fatto che le terapie a base di cannabis manchino di adeguata documentazione, in accordo ad una pubblicazione recente, gli scienziati ed i ricercatori stanno riconoscendo la limitazione di studi randomizzati controllati fatti per la popolazione in generale, contro l'utilizzo delle pratiche basate sulle migliori evidenze per pazienti singoli. La medicina basata sulla evidenza individuale può essere somministrata ad un paziente usando un N-to-1, un singolo studio clinico dove il paziente è la sola unità di osservazione per l'efficacia e gli effetti collaterali dei vari trattamenti. Questo metodo può essere applicato a pazienti che usano cannabis medica per trovare un efficacia ottimale (“sweet spot”) con una combinazione di varietà di piante e forme e quantità di dosaggio che diano il migliore controllo dei sintomi. In questo articolo due medici esperti, un internista e un neurologo rispettivamente, ci offrono la loro raccolta di letteratura e le loro osservazioni personali che possono servire come guida iniziale per le cosidette “Good Clinical Practice” (GCP), applicate alla cannabis. Questo include la nostra opinione che la cannabis medicinale, sia su prescrizione sia venduta al banco, dovrebbe idealmente essere coltivata in modo organico, seguendo le tecniche di selezione Mendeliane, senza la necessità di modificazioni genetiche o tecnologie CRISPR (tecnologia per modificare il DNA), rispettando le Buone Pratiche Agricole (GAP), ed essere estratta o preparata secondo le Buone Pratiche di Manufattura (GMP) (6), e resa disponibile ai consumatori con la completa informazione, con i profili dei cannabinoidi e dei terpenoidi, e con la certificazione che il materiale sia esente da pesticidi (7), batteri (e muffe) e contaminazioni da metalli pesanti.”

2. Farmacologia della Cannabis in breve

La cannabis produce fitocannabinoidi (cannabinoidi propri della pianta) in massima parte nei fiori femminili non fertilizzati, in forma acida, principalmente acido tetraidrocannabinolico-A (THCA-A) e acido cannabidiolico (CBDA), che sono frequentemente più utilizzati dopo riscaldamento, sia fumandoli, vaporizzandoli o cuocendoli in preparazioni culinarie per produrre la loro decarbossilazione nei più familiari cannabinoidi in forma neutra: tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD) (8). Il THC è il componente psicoattivo principale della  cannabis, agendo primariamente come un debole parziale agonista sui recettori CB1 e CB2 con effetti ben conosciuti sul dolore, l’appetito, la digestione, le emozioni e, attraverso processi mediati dal sistema endocannabinoide, un regolatore omeostatico di una miriade di funzioni fisiologiche (9) , sistema trovato in tutti i vertebrati. Il THC può causare eventi negativi psicoattivi, dipendenti dalla dose e dalla tolleranza acquisita dal paziente. Il suo utilizzo è applicabile a molti sintomi e condizioni patologiche, inclusi: dolore, nausea, spasticità/spasmi, stimolazione dell’appetito, ansia, depressione, disordine da stress post-traumatico (PTSD), insonnia ed altri. Il CBD, in contrasto, ha poca affinità con questi recettori direttamente, ma piuttosto è un modulatore allopatico dei recettori CB2 (10), con variabili effetti farmacologici su diversi altri sistemi di recettori, compresi TRPV1, 5-HT1A, adenosina A2A e meccanismi non recettori (segnalati 11), produce effetti analgesici, antiinfiammatori, antiansia e antipsicotici, insieme a molti altri. Il CBD non produce intossicazioni, e si è dimostrato di aiuto con sintomi simili (di intossicazione), con benefici aggiunti come anticonvulsivo, antipsicotico, neuroprotettivo, e antiinfiammatorio (comprese condizioni di infiammazione autoimmuni). La Cannabis è un trattamento con diversi modi di attività. Può essere utilizzata per trattare diversi sintomi e condizioni allo stesso tempo, il che può quindi aiutare a ridurre il carico dei medicinali. Ci sono migliaia di tipi individuali di cannabis, che i pazienti e i fornitori possono erroneamente chiamare “strains”, dove il termine preferito (medico) è varietà chimica, o “chemovar” (12). Ogni chemovar contiene concentrazioni variabili di cannabinoidi e altri composti con importanti effetti farmacologici e modulatori, compresi (fra i composti) i monoterpenoidi mircene ( 8,11) (analgesico, sedativo), limonene (antidepressivo e immunostimolante), pinene (inibitore della acetilcolinesterase, allevia i problemi di memoria a breve termine dati dal THC), ed i sesquiterpenoidi beta-cariofillene (analgesico antiinfiammatorio e completo agonista selettivo del recettore CB2). Le proporzioni relative di questi ed altri componenti sono i determinanti principali degli effetti farmacologici e degli eventi negativi associati con un particolare chemovar di cannabis, e questa informazione di cruciale importanza dovrebbe essere resa nota ai pazienti e ai medici che prescrivono questo trattamento. Fino a pochi anni orsono la grande maggioranza dei chemovar in Europa e in Nord America erano a predominanza THC (Cannabis tipo 1) (13,14). Ultimamente c’è stato un maggior interesse in chemovar con un misto di THC e CBD (Cannabis tipo 2) e a predominanza CBD (Cannabis tipo 3), con spettri di azione più vasti e migliori qualità terapeutiche (12). I cannnabinoidi in forma acida hanno ricevuto molto meno interesse nella ricerca, ma possiediono proprietà farmacologiche affascinanti. Il THCA è stato visto produrre effetti antiinfiammatori attraverso l’antagonismo del fattore alfa (TNF- alfa) (15), essere un potente antiemetico (16), ed è stato di recente dimostrato essere un agonista del recettore nucleare PPAR- gamma con effetti neuroprotettivi (17), così come con efficace anticonvulsivo (18). Anche il CBDA è un potente agente antiemetico ed ansiolitico (19, 20) nei roditori, e per entrambi gli acidi cannabinoidi ci sono importanti aneddoti di casi in cui si sono avuti benefici in tumori della pelle e di altro tipo.

3. Considerazioni farmacocinetiche

L’assorbimento, la distribuzione (nell’organismo) ed il metabolismo determinano l’inizio e la durata dell’effetto di ogni forma di dosaggio. L’assorbimento è la maggior variabile, ed è influenzato dalla affinità del prodotto con i lipidi, dalla biodisponibilità e dalle differenze fra i tessuti degli organi interessati (per esempio per via alveolare, dermale o gastrica). I cannabinoidi sono affini ai grassi e poco solubili in acqua. Quindi, per uso topico ed orale, sono meglio assorbiti se in presenza di grassi, oli o solventi polari, come l’alcol etilico. C’è l’indicazione che le più recenti tecnologie, come l’utilizzo di nanoparticelle, o particelle ionizzate, o l’uso di acidi grassi omega come vettori possa migliorare l’assorbimento, oppure per preparazioni topiche, usare ingredienti che creino varchi nella barriera protettiva della pelle e possano permettere un assorbimento maggiore dei principi attivi. Fattori come pasti recenti, profondità di inalazione, durata della ritenzione del respiro, la temperatura di vaporizzazione, tutti modificano l’assorbimento della cannabis, che può variare dal 20-30% per via orale, al 10-60% per inalazione (21). I medici potranno avvantaggiarsi di una comprensione di questi fattori per prescrivere o raccomandare cannabis e rendere possibile una stima della quantità necessaria di prodotto secco per i loro pazienti. Consultare le sezioni “Strategie di dosaggio” e “perle cliniche” per maggiori dettagli.

4. Modi di somministrazione

Questa informazione si trova nelle tabelle 1 e 2 e note 7,21-27.

TAB. 1

Vie di somministrazione della cannabis

fumatavaporizzataUso oraleAltre vie

°La via di somministrazione più comune, ma non raccomandata (spinelli, bong, pipe, ecc.) °La combustione a 600-900 °C produce bioprodotti tossici: catrame, idrocarburi policiclici aromatici (PAH), monossido di carbonio (CO), ammoniaca (NH3) °L’uso cronico è associato a sintomi respiratori (bronchite, tosse, catarro), ma non a cancro polmonare ne a COPD (se colo cannabis) °I pazienti se mischiano la cannabis con il tabacco, rischiano di aumentare il rischio di cancro ai polmoni °Il 30-50% della cannabis è perso per fumo “side-stream”°Riscalda la cannabis a 160-230 °C. Ridotta produzione di CO, ma non completa eliminazione di PAH, fino ad oggi °La vaporizzazione produce sensibilmente meno bioprodotti dannosi che il fumare °Diminuzione di sintomi polmonari comparata al fumareOli, capsule ed altri modi per bocca stanno diventando sempre più apprezzati per la convenienza e precisione dei dosaggi °I prodotti commestibili (biscotti, torte, ecc.) possono essere più difficili da dosare °Spremute, succhi e tè di cannabis non permettono una adeguata decarbossilazione del materiale grezzo °Lo spray uromucosale nabiximols è attualmente il solo medicinale su prescrizione a base di cannabis che fornisce dosaggi controllati di CBD/THC in una proporzione di 1:1 con estesa documentazione °Le tinture e le pasticche hanno un inizio di effetto intermedio ma c’è una ricerca limitata°I topici sono ideali per sintomi localizzati (affezioni della pelle, artriti) ma c’è una limitata evidenza di ricerca °Le supposte probabilmente sono indicate per gruppi di pazienti specifici (cancro, sintomi di GI, bambini/anziani, ecc.) con assorbimenti variabili. L’emisuccinato di THC potrebbe dare il miglior assorbimento, ci sono ricerche limitate °i modi di assunzione ricreazionali includono “shatter”,”dab”, concentrati. Forniscono dosi molto alte di THC, con rischio di euforia, aumento di problemi, psicosi tossiche, ipotensione ortostatica. Inappropriati per utilizzo medico

TAB.2

Fattori di gestione nei metodi di assunzione della cannabis

fattoreFumata/vaporizzataoraleoromucosaletopico

inizio effetto (minuti) durata effetto (ore) favorevole contrario5-10 2-4 Azione rapida, di vantaggio per sintomi acuti o episodici (nausea, dolore) È richiesta pratica, i vaporizzatori possono essere costosi, e non tutti sono portatili60-180 6-8 Meno odore, conveniente e discreto, meglio per sintomi/problemi cronici La giusta dose può essere difficile da scoprire, dovuto all’effetto tardivo15-45 6-8 Disponibile una preparazione farmaceutica (nabiximols), con sicurezza ed efficacia documentate Costoso, non sempre disponibileVariabile Variabile Minor effetto sistemico, buono per sintomi localizzati Solo effetti locali

TAB.3

Livello di evidenza per medicinali a base di cannabis per varie condizioni Evidenza per cannabis e nabiximols

Livello di evidenzabenefici

Evidenza di efficacia definitivo o considerevole Evidenza di efficacia moderata Evidenza di efficacia limitata Limitata evidenza di inefficacia Insufficiente evidenza di efficacia o inefficacia°Trattamento del dolore cronico negli adulti °Sintomi spastici nella sclerosi multipla °Nausea e vomito causati dalla chemioterapia °Trattamento di convulsioni intrattabili nelle sindrome di Dravet e di Lennox-Gastaut (CBD) °Miglioramento di esiti in individui con disturbi del sonno dovuti a dolore cronico, sclerosi multipla, fibromialgia, sindrome da apnea ostruttiva notturna *Diminuita pressione intraoculare nel glaucoma °Sintomi di demenza °sintomi del morbo di Parkinson °Sintomi di schizofrenia positivi e negativi °Sintomi di disordine da stress post traumatico °Aumento dell’appetito e diminuzione della perdita di peso associati con HIV/AIDS °Spasticità nella sclerosi multipla (misurata clinicamente) °Disabilità associate a trauma cranico/emorragia intracranica, mortalità e altri esiti °Sintomi di ansia in disordini da ansia sociale (CBD) °Sintomi di sindrome di Tourette °Sintomi depressivi in pazienti con dolore cronico o sclerosi multipla °Astinenza da dipendenze °Sintomi da sindrome dell’intestino irritabile °Cancro, compreso glioma °Anoressia associata a cancro, sindrome di cachessia e anoressia nervosa °Sintomi di sclerosi laterale amiotrofica °Corea ed alcuni sintomi neuropsichiatrici associati al morbo di Huntington °Distonia

TAB. 4

Eventi avversi associati a medicinali a base di cannabis

Effetto collateraleMolto comuneComuneRaro

Sonnolenza, fatica Capogiri Bocca secca Tosse, catarro, bronchite (solo fumata) Ansia Nausea Effetti cognitivi Euforia Visione offuscata Cefalea Ipotensione ortostatica Psicosi tossica/paranoia Depressione Atassia/scoordinazione Tachicardia (dopo regolazione delle dosi) Iperemesi da cannabis Diarrea/ / / / / / // / // / / / / / /

5. Utilizzi terapeutici

La Cannabis può essere un mezzo utile per il trattamento di molti problemi di salute complessi, o patologie rare, che mancano di opzioni terapeutiche convenzionali efficaci, o dove gli effetti collaterali di tali trattamenti sono maggiori dei benefici, per esempio le sindromi legate alla sensibilità centrale (fibromialgia, sindrome da fatica cronica, emicranie, intestino irritabile), o sclerosi multipla, dolore neuropatico e nausea refrattaria. Nella tab.3 si trova una valutazione dell’evidenza attuale in varie indicazioni (28-33)

6. Strategie di dosaggio e perle cliniche

°Non ci sono evidenze sufficienti a supportare la necessità di un trial clinico di cannabinoidi sintetici prima di iniziare un trattamento con un farmaco a base di cannabis, finché si possa ottenere legalmente. °L’approcio generale all’inizio di (trattamenti a base di) cannabis è “comincia con poco, aumenta poco per volta e rimani su livelli bassi”. °Per la cannabis inalata, i pazienti dovrebbero iniziare con una inalazione e aspettare 15 minuti. Poi, possono aumentare di una inalazione ogni 15-30 minuti fino a che si è raggiunto il desiderato grado di controllo dei sintomi.  °Concentrazioni maggiori (di sostanze attive) nella cannabis grezza possono permetterne l’utilizzo in quantità inferiori. I pazienti dovrebbero correggere le quantità in proporzione per evitare reazioni spiacevoli. °Gli effetti collaterali provocati dal THC, come stanchezza, tachicardia e capogiri sono evitabili quando la dose di partenza è bassa e l’aumento delle dosi è lento. °Un lento aumento della correzione delle dosi promuove tolleranza verso gli effetti psicoattivi del THC, cosa importante specialmente per chi usa cannabis per la prima volta. °I pazienti che usano cannabis terapeutica, in contrasto con gli utilizzatori “ludici” spesso usano chemovar con il CBD dominante, e con il minimo di THC per avere il massimo miglioramento nel controllo dei sintomi, delle funzionalità e della qualità di vita, con i minori eventi spiacevoli. °Non è richiesto il raggiungimento di effetti euforici per ottenere il controllo dei sintomi. °Per condizioni e sintomi cronici, le preparazioni orali, con azione più duratura, sono i trattamenti più indicati. °La vaporizzazione può essere usata come una tecnica in aggiunta per episodiche esacerbazioni dei sintomi. °Il CBD può bilanciare gli effetti collaterali del THC, specialmente nell’utilizzo di giorno, o quando è richiesto di guidare. °La Cannabis dovrebbe essere custodita in un posto sicuro, o chiusa a chiave in casa. °I medici devono informare con chiarezza sui potenziali rischi e sicurezza della cannabis, non diversamente che con ogni farmaco psicoattivo. Si suggerisce una documentazione in una forma standard di consenso informato per scopi medico-legali (vedi; https://www.drcarolinemaccallum.com/cannabis-resources/.) °I pazienti dovrebbero tenere un registro dei sintomi, indicando l’efficacia o la risposta verso ogni prodotto cannabico per ogni sintomo, come un aiuto per i medici per determinare la risposta al trattamento con la cannabis in visite seguenti. °La maggior parte dei pazienti usa 1-3 grammi di cannabis al giorno. Meno del 5% dei pazioenti usa più di 5 grammi di cannabis al giorno (34). La tolleranza non si sviluppa per i benefici. Generalmente non si osserva un aumento di dosi nel tempo (22,34,35). Ulteriori necessità richiedono un riarrangiamento delle dosi. *La maggior parte dei pazienti ha bisogno di 6-8 spruzzate di nabiximols al giorno per un sollievo dai sintomi, con un limite di 12 spruzzate. Oltre questa dose, gli effetti contrari sono aumentati, senza un miglioramento nell’efficacia. °La dose della cannabis medicinale deve essere determinato su base individuale, dato che questo dipende dal tono endocannabinoide preesistente. °L’utilizzo di estratti o medicamenti topici fatti in casa può richiedere molta più cannabis grezza secca che se usata per inalazione. °Le preparazioni con CBD predominante hanno meno effetti psicotropi inaspettati e possono richiedere maggiori dosaggi.

7. Tattiche nella regolazione dei dosaggi

Gil effetti delle preparazioni di THC per via orale di solito sono più facili da giudicare rispetto alla via inalatoria, siccome la concentrazione dovrebbe esser resa nota dal produttore. La vaporizzazione è soggetta a più variabili che possono influenzare la dose stimata: la grandezza della camera (di vaporizzazione), la profondità di inalazione, la durata della ritenzione del respiro, la potenza del THC nel chemovar, eccetera. Idealmente, il paziente dovrebbe iniziare usando una preparazione a THC predominante all’ora di andare a letto per limitare I possibili sintomi contrari ed incoraggiare lo sviluppo di tolleranza. D’altronde, questo non è obbligatorio. °Giorni 1-2: 2,5 mg di THC alla sera (si può cominciare con 1,25 mg. se giovane, anziano o altri problemi). °Giorni 3-4: se la dose precedente è tollerata, aumentare di 1,25-2,5 mg. di THC alla sera. °Giorni 5-6 continuare ad aumentare di 1,25-2,5 mg. di THC alla sera finché si ottiene l’effetto desiderato. In caso di effetti collaterali ridurre alla dose precedente meglio tollerata. Alcuni pazienti, a seconda dei loro sintomi, richiedono THC durante la giornata: Considerare l’utilizzo di un chemovar maggiormente stimolante, a meno che il risultato desiderato sia sedazione. La maggior parte dei pazienti usano oralmente due o tre dosi al giorno. Considerare il seguente schema: *Giorni 1-2: l’equivalente di 2,5 mg. di THC una volta al giorno. ° giorni 3-4: l’equivalente di 2,5 mg di THC due volte al giorno. °Aumentare fino a quanto necessario e quanto tollerato fino all’equivalente di 15 mg. di THC diviso BID-TID- Le dosi superiori a 20-30 mg. al giorno possono indurre effetti contrari o indurre tolleranza senza migliorare l’efficacia. L’uso di grandi dosi di cannabis a THC dominante, oltre i 5 g. al giorno, probabilmente è ingiustificato eccetto nel caso di trattamento primario contro il cancro (vide infra) e suggerisce una possible tolleranza o un misuso. La tolleranza al THC può essere rapidamente abrogata tramite l’astinenza dalla sostanza per almeno 48 ore, e preferibilmente più lunga. I pazienti a questo punto potrebbero accorgersi che dosi molto più basse possono dare benefici contro I sintomi uguali o migliori di quelli sperimentati prima. (vedere il regime suggerito da Dustin Sulak, DO: www.healer.com). I chemovar a CBD dominante producono meno eventi contrari, ma non esistono linee guida stabilite per I dosaggi o per le dosi massime, eccetto che per la psicosi (800 mg.) (30) e convulsioni (2500 mg. oppure 25-50 mg./kg) (29). Per altre indicazioni molti pazienti possono aver benefici con dosi molto più basse, cominciando con 25-50 mg. al giorno di preparazioni orali, divise due volte al giorno, che possono ridurre la spesa del paziente.

8. Controindicazioni

La cannabis è in genere controindicata in gravidanza e durante l’allattamento, nonostante una lunga storia di utilizzo (36) e I problemi ai feti/neonati rimangano oggetto di controversia . (37,38). E’anche controindicata in psicosi eccetto che per le preparazioni a CBD dominante (30). La Cannabis dovrebbe essere usata con cautela in condizioni di instabilità cardiaca, come angina, a causa della tachicardia e possibile ipotensione dovute al THC, ma non produce problemi Qtc (39). L’utilizzo per bambini e adolescenti rimane soggetto di discussione (vedi oltre), così come il suo utilizzo contro le dipendenze. Dovrebbe essere evitato il fumare in COPD e asma.

9. Effetti indesiderati

La Cannabis ha un profilo di sicurezza superiore se comparata ad altri medicinali, senza morti riportate dovute ad overdose, fatto dovuto alla mancanza di recettori CB1 nei centri cardiorespiratori cerebrali (40). Gli effetti collaterali mediati dal THC sono i più significativi e limitanti nell’uso e sono dipendenti dalle dosi. Usando una strategia di dosaggio “iniziare lentamente e progredire lentamente si mitigano la maggior parte degli effetti indesiderati del THC. Inoltre, l’unire CBD con THC può ulteriormente ridurre questi effetti (fig.1). I pazienti sviluppano rapidamente tolleranza agli effetti psicoattivi del THC, in un periodo di pochi giorni, senza concomitante tolleranza ai benefici, e quindi mantenendo la stessa dose giornaliera per anni (34,35), in forte contrasto con gli oppioidi. Un recente vasto studio in Canada ha rivelato nessun aumento in seri effetti negativi in somministrazioni croniche, nessun danno sulle funzioni cognitive, nei test di funzione polmonare, sulla biochimica (creatinina, test di funzionalità del fegato, e CBC) (34), confermando schemi visti in decadi di lungo utilizzo negli USA (35). Sono elencati eventi avversi comuni  (Tab.4) (34,41,42) e sono documentate (fig.1) la loro riduzione con dosi inferiori e un lento bilanciamento con nabiximols (42,43). Sono inoltre semplificate la natura critica delle dosi e preparazioni (fig.2), dimostrando che dove anche 10-15 mg di puro THC per via orale possono indurre psicosi tossiche in individui che non hanno mai usato cannabinoidi, o particolarmente sensibili (44), queste reazioni sono state identificate in solo 4 fra 260 esposizioni ad alte dosi di nabiximols per una Fase 1 RCT,  contenenti 48,6 mg di THC, in virtù del suo CBD e del suo profilo terpenoide. L’estrapolazione dei dati fra la fig1 e la 2 suggerisce che altre preparazioni orali di tipo 2 (CBD/THC=1/1) possano produrre risultati simili con un lento aumento delle dosi.

10. Interazione con altri medicinali

La maggior parte delle interazioni con medicinali con la cannabis sono associate con l’utilizzo concomitante di altri sedativi del SNC. Clinicamente, una significativa interazione si è dimostrata rara (7), e non ci sono medicinali che non possano essere usati, se necessario, insieme alla Cannabis. Il THC è ossidato da (CYP) 2C9,2C19, e 3A4. Per questa ragione i livelli del siero possono aumentare con inibitori, o diminuire con stimolanti enzimatici. Gli studi specifici di interazione con altri medicinali sono pochi (45,46). Gli studi esistenti non hanno dimostrato tossicità o perdita di effetti in medicinali assunti in concomitanza, ma questo è teoricamente possibile (47). Una eccezione è alte dosi di CBD con clobazam, dove alti livelli di un metabolita sedativo, N-desmetil clobazam richiederanno una riduzione di dosaggio per quel medicinale (29).

11. Monitoraggio

Dipende dal singolo paziente, possono essere monitorati ogni 1-6 mesi, dipendendo da diversi fattori, come la loro familiarità con la cannabis, patologie concomitanti, capacità di seguire le istruzioni del piano terapeutico e tenere un registro dell’efficacia della cannabis in sintomi/condizioni individuali. Questo dovrebbe comprendere un appropriato monitoraggio dell’efficacia (considerare di cambiare via di somministrazione, dosaggio e/o varietà di piante se necessario), effetti secondari del THC, studio di contemporanei cambiamenti di medicinali, e quando sia appropriato iniziare una moderata riduzione del medicinale per minimizzare i sintomi di astinenza, che sono raramente problematici in pazienti utilizzatori di cannabis medicinale (48-50). Infine considerare di costituire questionari omologati e statistiche sulla qualità di vita per permettere la documentazione di misure obiettive per registrare miglioramenti in sintomi e funzioni.

12. Casi speciali

12.1. Epilessia

La Cannabis ha una lunga tradizione di utilizzo nel trattamento dell’epilessia, ma ne è stata spesso controindicata a causa dell’associazione del THC con effetti proconvulsivi ad alte dosi nei roditori. In contrasto, il CBD mostra solo proprietà anticonvulsive, e l’estratto di cannabis  Epidiolex si è dimostrato sicuro ed efficace in una serie di epilessie intrattabili, come le sindromi di Dravet e Lennox-Gastaut sia in setting osservazionali sia in studi clinici in fase 3 (29). Si aspetta una approvazione negli USA nel 2018. Il CBD, negli ultimi studi, ha spesso richiesto alte dosi, fino a 2500 mg./die, in contrasto col fatto che alcuni medici asseriscono un efficacia simile a dosi molto più basse quando il CBD è utilizzato in preparazioni contenenti concomitanti basse dosi di THC, THCA ed anche il terpene con proprietà anticonvulsive, linalool (18).

12.2 Cancro

Da lungo tempo sono conosciuti gli effetti antiemetici del THC in associazione con la chemioterapia per il cancro, ed una forma sintetica (di THC) è stata approvata negli USA nel 1985. Il nabimoxols ha dimostrato benefici come palliativo per il sonno (53) ed in particolare per forme di dolore per cancro resistente agli oppioidi in trial di Fase 2 (54,55), ma sfortunatamente non sono stati definitivamente provati negli studi della seguente Fase 3. Il dolore correlato al cancro rimane in Canada una indicazione dopo una Comunicazione di Accordo con condizioni. La Cannabis è anche stata uno storico trattamento primario per il cancro (2), con una vasta documentazione scientifica dei suoi effetti citotossici con effetti citopreservativi sulle cellule normali. Gli studi iniziali e i casi registrati supportano il bisogno urgente di investigazioni più formali (56-59). Migliaia di pazienti in tutto il mondo stanno cercando questo trattamento, spesso senza il beneficio di un appropriato monitoraggio medico. Sia la scienza di base (60-61) sia resoconti di aneddoti clinici suggeriscono che il trattamento basato sulla cannabis sia più efficace in congiunzione con gli approci convenzionali, chemioterapia o radiazioni. Per eradicare certi tumori maligni possono essere necessarie alte dosi (fino a 1000 mg./die), preferibilmente di mix di fitocannabinoidi (come negli estratti di cannabis) per fino a 3 mesi, ma bisogna notare che questo approcio rimane aneddotico, senza il beneficio di estesi studi medici pubblicati. Alte dosi di preparazioni a base di THC richiedono un aumento graduale lento, almeno 2 settimane, per indurre tolleranza agli effetti psicoattivi. Ci sono alcune evidenze di aneddoti che supportano l’uso di cannabinoidi in forma acida in dosi molto più basse e il CBDA può migliorare la farmacocinetica del CBD (47). Un mantenimento prolungato della terapia con cannabis, in dosaggi in qualche modo ridotti, può essere richiesta per evitare ricadute. Dovrebbe essere tenuto in mente che la “guarigione” dal cancro può soltanto essere dichiarata dopo un intervallo di 5 anni senza evidenze di tumori. Un ulteriore evidenza obiettiva è necessaria per supportare medicinali a base di cannabis per un trattamento contro il cancro aggiuntivo.

12.3. Dolore

Il trattamento con la Cannabis in genere non si è dimostrato utile contro il dolore acuto (62). Al contrario, preparazioni con sia THC che CBD dominanti si sono dimostrate sicure ed efficaci in numerosi RCTs di dolore cronico non correlato al cancro, sia somatico che neuropatico, periferico o centrale (22) e sono sotto esame in programmi nazionali, come in Canada (34).

12.4. Anziani

Mentre nel paziente anziano è necessaria una vigilanza contro gli effetti indesiderati (dei farmaci), in modo particolare attribuiti a poliassunzioni, il monitoraggio di eventi spiacevoli dovuti all’uso di nabiximols non rivela una specifica aumentata suscettibilità a problemi in questo gruppo di età (42). Il THC è stato usato con successo per trattare l’agitazione nella demenza (32), e i suoi effetti neuroprotettivi e quelli del CBD mostrano di offrire possibili vantaggi verso questa e verso patologie correlate (63). È necessario un lento adattamento per evitare eventi avversi, comprese cadute e abbassamenti della pressione ortostatica.

12.5. Morbo di Parkinson

Nei ganglia basali cerebrali c’è un gran numero di recettori CB1, e la Cannabis ha dimostrato un efficacia variabile in numerosi studi clinici (64). D’altronde è richiesta una ulteriore ricerca per stabilire la composizione ottimale dei componenti. L’esame degli aneddoti suggerisce che possano essere necessari cannabinoidi in forma acida somministrati oralmente per periodi prolungati (3 mesi) per acquisire miglioramenti clinici (65). È necessario un lento adattamento.

12.6. Pediatria

L’utilizzo di Cannabis come medicinale per i bambini rimane un altro territorio proibito (1), ma come in ogni altro contesto, devono essere valutati i relativi rischi e benefici. Una ricerca recente ha avvalorato l’efficacia nella nausea dovuta a chemioterapia e nelle convulsioni (66). Dovrebbe essere dichiarato con enfasi che c’è un mondo di differenza, scientificamente ed eticamente, fra somministrazione fatta con giudizio di basse dosi di cannabinoidi per scopi terapeutici comparata all’uso cronico di alte dosi di THC per scopi ricreazionali fatta dai teenager. È stato anche usato THC sintetico come aiuto in bambini con severa encefalopatia statica con spasticità e con convulsioni e in Germania viene garantito ai pazienti (67,68). Dati storici (1) ed esperienze moderne nel trattamento della nausea secondaria alla chemioterapia (69) supportano il fatto che i bambini sotto i 10 anni sono rimarcabilmente resistenti agli effetti psicoattivi del THC e sono in grado di tollerare dosi, quando necessario, che potrebbero essere problematiche per pazienti adulti. In quelli a rischio, una età più giovane per il primo utilizzo di cannabis è associata con un precoce mostrarsi della schizofrenia e disordine bipolare, con più gravi sintomi (70,71). Preparazioni a CBD dominante, e anche THCA, possono essere una terapia utile per bambini (o adulti) con gravi problemi di sviluppo, autismo, schizofrenia, convulsioni, tumori cerebrali, malattie refrattarie o rare. In queste condizioni il CBD (con poco o nullo THC) può essere più efficace e con meno effetti collaterali che le terapie tradizionali (per es. oppioidi, antiepilettici, ecc.). Devono essere considerati i rischi e i benefici.

12.7. Oppioidi e altre dipendenze

Le osservazioni fatte nel diciannovesimo secolo sull’uso di cannabis con oppioidi (72,73) testimoniano i suoi benefici aggiuntivi, riduzione di eventi avversi e persino benefici contro i sintomi da astinenza. Questo fatto è stato confermato da investigazione basica scientifica (74), da una quantità di studi osservazionali (75-77) e da evidenza epidemiologica di una diminuita mortalità dovuta a overdose mortale di oppioidi negli Stati USA dove esiste l’accesso medico alla Cannabis (78), così come una diminuzione di costi per analgesici, inclusi oppioidi, in questi Stati, per gli anziani e per la popolazione a basso reddito (80). Una scoperta intrigante in uno studio a lungo termine sulla sicurezza del nabiximols in sopravvissuti di uno studio di fase 2A su dolore da cancro resistente a oppioidi ottimizzati, ha mostrato non ci sia necessità di aumentare le dosi di Cannabis per mesi, senza il previsto aumento di richiesta di oppioidi correlata alla progressione della malattia e all’eventuale fine (80). Gli studi non riportano un aumento degli oppioidi nei livelli del siero quando usati insieme alla Cannabis (82).

12.8. Guida e occupazioni delicate per la sicurezza

Durante un consulto per la Cannabis medica è importante includere una valutazione della storia sociale e lavorativa del paziente. Questo può includere determinare se il paziente lavora fuori casa, se ha un occupazione delicata per la sicurezza, guida un veicolo a motore, è impegnato nella cura dei bambini, ecc.. Un regime a base di cannabis ragionevole e duraturo per questa popolazione di pazienti potrebbe essere con preparazioni a CBD dominante durante le ore di lavoro, e THC dominanti dopo il lavoro o prima di dormire. i pazienti non dovrebbero guidare o utilizzare attrezzi a motore o macchinari pesanti finché non abituati agli effetti della medicina (7). E’ raccomandato che la guida dovrebbe essere evitata per 4 ore dopo l’uso di cannabis per via inalatoria, 6 ore dopo averla ingerita o 8 ore se si sperimenta euforia. Se un paziente si sente impedito, non importa la causa, non dovrebbe guidare o svolgere attività pericolose. Nella pratica clinica abbiamo osservato che i pazienti utilizzatori di cannabis terapeutica, usando appropriate basse dosi giornaliere di THC sviluppano tolleranza e sperimentano minimi, se alcuno, impedimenti, come è stato documentato per pazienti sofferenti di sclerosi multipla (83). Non esistono analisi del siero che permettano con precisione una misura della diminuzione delle prestazioni dovuta al THC. Il test tossicologico delle urine rileva metaboliti del THC che ne indicano soltanto l’assunzione nelle passate due o tre settimane. Gli autori credono che una combinazione di test neurocognitivi, insieme ad un esame delle condizioni fisiche, o prestazioni in specifiche attività per registrare il tempo di reazione, la coordinazione, il bilanciamento, la capacità di decisione ecc., si dimostreranno più validi in comparazione ai test sui livelli dei fluidi corporali.

12.9. Modello di cura

Gli autori credono che il modello di cura per la cannabis non sia diverso da quello per ogni specialità nella pratica della medicina. I requisiti sono: esame di precedenti cartelle mediche dove disponibili, una dettagliata anamnesi e visita, una discussione sui pro e contro della cannabis, piani per una cura appropriatamente seguita, una appropriata documentazione del consulto ed una appropriata comunicazione con altri operatori sanitari.

13. Conclusioni

Appena i medicinali a base di cannabis ritornano ad un utilizzo comune, è essenziale che i medici acquisiscano una maggior comprensione della loro farmacologia, dosaggi e somministrazioni per massimizzare il potenziale terapeutico e minimizzare i problemi associati. Con prodotti moderni standardizzati e operatori preparati, questi sono obiettivi degni e ottenibili.

Ringraziamenti per finanziamenti

Questo studio non riceve alcuna specifica sovvenzione da agenzie di finanziamento nei settori pubblico, commerciale o non-profit. Sono almeno 45 anni che uso e studio la cannabis, e dal 2000 mi è stato riconosciuto l’utilizzo terapeutico. Anni fa, insieme al dott. Fagherazzi abbiamo costituito un’associazione (TARA A.P.S.) per malati che intendono utilizzare cannabis terapeutica. Mi sento in dovere, per pratica ed esperienza, di fare i miei complimenti ai dottori Russo e McCallum per questa preziosa ricerca, ma mi sento anche in dovere di fare alcune precisazioni:

• Il Sativex (nabiximols) è in base alcolica , 60% di alcol etilico, per permettere un immediato assorbimento da parte delle mucose della bocca, e quindi un rapido effetto. Ma questa alta concentrazione di alcol porta, dopo pochi giorni di uso ripetuto, a bruciare le delicate mucose, e a ritardare l’assorbimento, oltre a creare problemi al paziente. Dopo oltre 20 anni di uso penso che se ne siano accorti… ma presumo che poter sostituirere il vettore (l’alcol) sia un problema di brevetti e autorizzazioni all’uso. Bisognerebbe rifare tutta la sperimentazione, con tempi e costi notevoli. Se si potesse fare un prodotto erboristico, si potrebbe fare domani…
• -Concordo che spesso la miglior via di assunzione sia quella orale, e trovo conferma nell’affermazione che i grassi omega rendono più biodisponibili (veicolano meglio) le sostanze attive della cannabis…
• Evitare di mettersi alla guida per alcune ore vale per i consumatori novizi, o saltuari. Per gli utilizzatori che hanno sviluppato tolleranza esistono studi che dimostrano come non ci siano differenze, o addirittura miglioramenti, dopo l’utilizzo. L’uso di macchinari pesanti o lavori pericolosi è comunque sempre sconsigliato dopo l’utilizzo di cannabis
• -Molti medici, forzatamente dopo 100 anni di terrorismo psicologico, continuano a ritenere che gli effetti psicoattivi siano necessariamente negativi. Ma miliardi di utilizzatori hanno da millenni ricercato questi effetti, trovandoli positivi… Il THC, unica sostanza vietata della cannabis, aumenta le connessioni fra i neuroni cerebrali (e ne stimola la rigenerazione). L’utilizzatore, le prime volte, a causa dell’aumentata attività cerebrale, sperimenta confusione mentale. Se legato a preconcetti dell’informazione proibizionista, facilmente si sentirà a disagio e avrà sintomi spiacevoli: agitazione, ansia, nausea, paranoia… ma se cercherà di fare chiarezza, riordinando il maggior flusso di informazioni e stimoli, il risultato (e si vede nei consumatori esperti) sarà maggior rilassatezza e benessere fisici, maggior capacità mentale, la possibilità, a volte, di riuscire a risolvere problemi insoluti, riuscendo a vedere il problema da punti di vista diversi… Anche gli effetti sperimentati sono un problema di cultura.
• -Le dosi giornaliere superiori ai 5 grammi non sono necessariamente un abuso, spesso pazienti che usano la cannabis da anni ne utilizzano quantitativi decisamente superiori, e non mi sembra giusto proporre ai pazienti di star male per un po’, per poi poter usare meno sostanza. È corretto che il paziente la usi quando ne sente il bisogno: dipende molto dalla sua produzione interna di endocannabinodi e dall’attività momentanea dei recettori. Solo il paziente può “sentire” e capire quando altri cannabinoidi, dall’esterno, gli possono essere utili.
• I quantitativi “il più basso possibile” sono giusti per i novizi, però poi ogni paziente, nel tempo, trova i quantitativi (e i chemovar) adatti per sé, e non è giusto accontentarsi di stare “un po’ meglio”…
• - Il THC stimola la produzione di dopamina, deputata al senso di gratificazione. Questo è uno degli effetti più temuti del THC, e per questo la cannabis è ritenuta “droga di abuso” (tutto quello che ci piace o che ci gratifica i sensi può essere “sostanza, o comportamento, di abuso”). Ma se mi sento gratificato, soddisfatto del mondo così come è senza l’intervento dell’uomo, il sistema consumista si sgretola. Non mi sentirò più in “dovere” di comprare cose inutili, ma che mi vengono fatte apparire come necessarie alla mia felicità: la mia felicità, per questo sistema, è comprare quello che mi deve essere venduto in quel momento. E il THC può essere un aiuto a non credere a questo messaggio… in più, se mi sento “gratificato”, anche i miei problemi di salute non saranno così pesanti…

Note

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