Cómo modular la producción de cannabinoides

Cómo modular la producción de cannabinoides

Variabilidad en la biosíntesis de estas moléculas terapéuticas

La producción de compuestos de interés medicinal de Cannabis sativa, como los cannabinoides y otras moléculas (terpenos y polifenoles) varía. Se ve alterada o influenciada por diversos parámetros ambientales e intrínsecos. Al conocerlos, entenderlos y controlarlos, podrían constituir una herramienta esencial en la ciencia y medicina cannábica.

¿Por qué se producen los cannabinoides?

Como se mencionó en anteriores artículos, los cannabinoides y demás sustancias de interés medicinal del cannabis provienen o se sintetizan a partir de un metabolismo llamado “metabolismo secundario”, paralelo al metabolismo primario (encargado de producir DNA, proteínas, carbohidratos y lípidos).

Las moléculas provenientes del metabolismo secundario no repercuten directamente en las funciones vitales de la planta, pero sí constituyen un pilar indispensable en el desarrollo de ésta, debido a que la mayoría de estas sustancias o metabolitos intervienen en las interacciones ecológicas entre la planta y el ambiente, funcionando como mediadores.

Durante mucho tiempo, se creyó que estas sustancias no tenían ningún valor adaptativo, y se las consideró desechos de las plantas sin cometido específico. El estudio de su función en la planta está en constante agenda científica y en recurrentes investigaciones. Existen citas sobre algunos roles que podrían cumplir, entre los cuales se puede mencionar la atracción de animales (pigmentos presentes en los frutos), atrayendo a polinizadores (de vital importancia en la reproducción y propagación de la especie), o a animales que dispersan sus semillas. Algunas sustancias también tienen una función protectora frente a predadores, (confiriendo sabor amargo o venenosas), frente a patógenos, actuando como pesticidas a través de diferentes mecanismos de defensa, o frente a la radiación UV.

Estos metabolitos secundarios se clasifican de acuerdo con razones variables (su ruta biosintética o estructura química). Los grupos más representativos son los terpenos, los polifenoles, los alcaloides y, obviamente para el caso de cannabis, los cannabinoides.

¿Cuáles son los protagonistas de la variabilidad en la producción?

Considerando que los metabolitos secundarios se biosintetizan en función de la interrelación con el medioambiente, es esperable pensar que alteraciones o modificaciones en el mismo tienen una marcada influencia en la producción de estas sustancias.

Asimismo, la producción de estas moléculas está ligada a la presencia de enzimas específicas y condiciones ambientales determinadas, de lo que se desprende concluir que las concentraciones y producciones de estos compuestos pueden ser muy variables.

Si bien las características del metabolismo secundario de cada planta tiene un componente meramente genético (ADN), es relevante recordar que como surgen en respuesta al entorno, se ven fuertemente influenciado por determinados factores, que pueden ser abióticos o bióticos.

Dentro de los factores abióticos, se citan los ambientales como la temperatura, la salinidad, la composición del suelo, la disponibilidad de agua, la radiación, el estrés químico y el estrés mecánico.

La latitud, la altitud, los ciclos circadianos (día, noche) y los ciclos estacionales (otoño, invierno, primavera, verano) son variables que también intervienen en la producción de estos compuestos. Al mismo tiempo, los factores se interrelacionan, por ejemplo, la radiación UV depende de la estación, la capa de ozono, la altitud y la temperatura. Estos factores afectan no solamente al metabolismo secundario, sino también al crecimiento y desarrollo del vegetal (metabolismo primario).

En cuanto a factores bióticos se encuentran las interacciones con otras plantas, con patógenos y herbívoros e incluso la fenología, (en qué estado está la planta: vegetación o floración). Por ejemplo el caso del cannabis, donde su mayor producción de cannabinoides está presente en la etapa de floración.

La fenología, si bien es un estado de la planta, está en algunos casos íntimamente relacionada con el fotoperiodo y los ciclos estacionales. En el Cannabis es el cambio en el fotoperiodo el responsable de florar una planta que estaba en estado vegetativo, en aquellas que no son autoflorecientes.

En conclusión, la regulación del metabolismo secundario involucra la interacción (sinergia o antagonismo) de procesos bioquímicos, fisiológicos, ecológicos y evolutivos. Dejando de lado la fenología que se aclaró más arriba, vamos a hacer una revisión de algunos (los más representativos) factores abióticos y bióticos que pueden influenciar la biosíntesis o producción de estas sustancias, haciendo hincapié en los cannabinoides, y mencionando alguna que otra sustancia de interés (polifenoles -flavonoides- o terpenos).

Cómo modular la producción de cannabinoides
Controlar ciertos parámetros es más accesible teniendo un cultivo indoor. Fotografía colaboración de Pablo Bassani.

Nutrientes

Aunque la nutrición de las plantas es un factor vital en la producción de metabolitos secundarios, su papel en la producción de cannabinoides no está del todo claro en términos científicos. En general, se ha sugerido una correlación entre un mayor contenido de minerales de macronutrientes que incluyen nitrógeno, calcio, hierro y magnesio y un mayor contenido de THC.

No obstante, en un trabajo científico de los años 70 se registraron evidencias que indican una mayor producción de cannabinoides con deficiencia de nutrientes. También otro estudio sobre poblaciones silvestres de marihuana correlacionó un mayor contenido de THC con deficiencia de potasio. Estos estudios y resultados, sin embargo, son bastante inconclusos, y se requiere mayor investigación y datos actualizados.

Un trabajo científico del año 2019 estudió el impacto de la suplementación con N, P, K y ácido húmico en la producción de cannabinoides. Los resultados demuestran que tales suplementos afectaron en el contenido de cannabinoides en las plantas de manera distinta. Estos efectos eran específicos de la ubicación y del órgano, y variaban entre los cannabinoides.

Si bien el tratamiento de mejora de P no afectó las concentraciones de THC, CBD, CBN y CBG en las flores de la parte superior de las plantas, se observó una reducción del 16% de la concentración de THC en las hojas de la inflorescencia. La suplementación con NPK aumentó los niveles de CBG en las flores en un 71%, y redujo los niveles de CBN tanto en las flores como en las hojas de las inflorescencias en un 38% y un 36%, respectivamente.

Se encontró que el ácido húmico reduce la variabilidad espacial (en cuanto a órganos de la planta) de todos los cannabinoides estudiados. Sin embargo, la mayor uniformidad se produjo a expensas de los niveles más altos de cannabinoides en la parte superior de las plantas, el THC y el CBD se redujeron en un 37% y un 39%.

Disponibilidad de agua

Si bien se sabe que el estrés por sequía reduce en gran medida el crecimiento de las plantas, también puede aumentar el contenido de metabolitos secundarios, más que nada algunos tipos de polifenoles. Existe alguna que otra evidencia que vincula el estrés por sequía con la producción de cannabinoides.

Algunas observaciones en estudios han informado que las plantas de Cannabis que crecen en regiones más secas se correlacionan con una mayor densidad de tricomas. La disminución de la humedad también se relacionó con un mayor contenido de THC. Este fenómeno también se informó en plantas de cáñamo que naturalmente carecen de alto contenido de THC, y que producen cantidades significativas del mismo cuando se cultivan en climas más secos. Sin embargo, la evidencia no es concluyente y se necesitan más trabajos para comprender mejor el papel del estrés hídrico en la producción de cannabinoides.

Cómo modular la producción de cannabinoides
Cultivo outdoor. Fotografía colaboración Facundo Meligene

Temperatura

Aunque el estrés térmico puede reducir en gran medida el crecimiento de las plantas e inducir la senescencia, también se ha demostrado que las temperaturas elevadas (estrés por calor) o las temperaturas bajas (estrés por frío) aumentan la producción de metabolitos secundarios. Para el cannabis, existe cierta evidencia de que la temperatura puede desempeñar un papel importante en la biosíntesis de cannabinoides. Sin embargo, otra vez son requeridos más estudios, puesto que los que hay disponibles son algo contradictorios. Es probable que la respuesta al estrés térmico sea muy compleja e involucre múltiples factores.

Radiación UV

El factor ambiental que se ha estudiado con mayor grado en el cannabis es la radiación ultravioleta, que tiene efectos pleiotrópicos sobre el desarrollo, la morfología y la fisiología de las plantas. El mecanismo de protección más común contra la radiación potencialmente dañina es la biosíntesis de compuestos absorbentes de UV, como los flavonoides (polifenoles).

Por lo tanto, es de esperar que también en el cannabis la radiación UV estimule la producción de éstos. También se sabe que el aumento de la radiación UV aumenta la concentración total de THC en las plantas, por lo que es plausible que los cannabinoides puedan jugar un papel defensivo contra la radiación UV. Varias observaciones apoyan este concepto.

Se ha observado un aumento del contenido de cannabinoides en plantas que se originan en áreas expuestas a mayores cantidades de rayos UV. Esta correlación también se observó en las plantas que se encuentran a mayor altitud. Hubo una cantidad muy pequeña de estudios más rigurosos sobre los efectos de los rayos ultravioleta en el contenido de cannabinoides, en los que se observó que las plantas expuestas a intensidades crecientes de radiación UV durante 40 días contenían concentraciones aumentadas de THC, tanto en el tejido floral como en el vegetativo.

Curiosamente, no hubo cambios en la concentración de otros cannabinoides probados, incluidos CBD, CBG y CBC. En otro estudio, se analizaron los cambios en la biosíntesis de cannabinoides y otros metabolitos con plantas expuestas a radiación UV, si bien no se observaron cambios significativos en el contenido de cannabinoides, sí se citaron aumentos significativos en estilbenos. No obstante, en este tipo de análisis al estar implicados muchos factores interrelacionados, incluidos la sequía y el estrés por calor, es difícil determinar el papel específico de la radiación UV en los procesos biosintéticos.

Cómo modular la producción de cannabinoides
El Cannabis en floración produce mayor cantidad de cannabinoides. Fotografía colaboración de Facundo Meligene

Herbívoros y patógenos

Con respecto a herbivoría, las heridas más específicamente causadas por insectos pueden afectar el contenido de cannabinoides, generando o produciendo mayores contenidos. Esto es lógico según la evidencia del papel de los cannabinoides como insecticida. En un estudio, se observó que el cannabis rico en THC fue tóxico para las larvas de la polilla tigre, y en otro estudio, un extracto de hoja de cannabis causaba parálisis en las larvas de Chironomous samoensis.

Se ha propuesto también que patógenos bacterianos y fúngicos pueden modular la biosíntesis de cannabinoides, produciendo mayores concentraciones. Esto va asociado a sus reportadas y citadas propiedades antimicrobianas y antifúngicas. No obstante, se necesitan más investigaciones con plantas enteras para comprender mejor el rol de las bacterias y hongos en la biosíntesis de cannabinoides.

Cómo modular la producción de cannabinoides
Tabla explicativa de cómo los diferentes nutrientes afectan los porcentajes de cuatro cannabinoides distintos tanto en las flores como en las hojas de las inflorescencias (modificada de Bernstein et al, 2019).

El ambiente/estrés como herramienta en la producción de fitomedicamentos a base de cannabis

Estos son solo algunos aspectos o factores que pueden influir en la producción de metabolitos secundarios (con mayor énfasis en los cannabinoides en este artículo). Otros ejemplos son los metales pesados en el suelo, la salinidad del mismo, etc. Es de público conocimiento que controlar estos factores es más plausible en un cultivo indoor que en un cultivo outdoor.

Asimismo, es importante destacar que la mayoría de estos factores y condiciones que influyen en la biosíntesis de las moléculas de interés suelen estar interrelacionados. El entendimiento total de su verdadera influencia tiene que ser analizado de forma holística e integral.

En cuanto a estudios sobre variabilidad en metabolismo secundario para otro tipo de compuestos, como terpenos, polifenoles y alcaloides,  hay un sinfín de reportes y estudios en otras plantas, pero para el Cannabis sigue siendo un campo para explorar e indagar. Por lo general, los estudios científicos sobre la relación entre estas variables y el contenido de cannabinoides son muy escasos, y algunos hasta muy antiguos, por lo que es un campo muy sugerente para la investigación en Cannabis.

De hecho, se encuentran con mayor disponibilidad y fiabilidad los reportes de cultivadores con años de experiencia, que deben ser tenidos en cuenta y valorados como un recurso esencial para la comunidad científica.

Por último, es imprescindible en un futuro conocer estos parámetros junto con el estrés asociado y su posible incidencia en el rendimiento de cannabinoides, como una herramienta útil al momento de establecer herramientas para una mejora en la producción. Implementar alguna estrategia asociada a modificar y controlar estas variables, con el fin de generar plantas con mayores contenidos de cannabinoides de interés  específico, representaría un paso enorme para el cultivo de Cannabis.

Fresia Melina Silva Sofrás

Fresia Melina Silva Sofrás

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