¿Cómo actúan los cannabinoides en el organismo?

celulas

Los cannabinoides tienen un amplio rango de efectos terapéuticos. Estos efectos se deben tanto a su unión con los receptores cannabinoides, CB1, CB2 y GPCRs, como a otros receptores no cannabinoides. 

Los receptores son moléculas que se encuentran en la membrana plasmática que rodea a las células del organismo. Cuando una sustancia específica se une a un receptor, se desencadena una reacción en el interior de la célula. Esta reacción es la que activa determinados efectos fisiológicos en el organismo. 

Con el paso del tiempo se han descubierto una variedad de receptores para los cannabinoides fuera del sistema endocannabinoide. Entre ellos se encuentran canales iónicos, enzimas, transportadores y receptores acoplados a proteína G. Pueden parecer términos complicados, pero los vamos a explicar poco a poco para que cualquier persona interesada lo pueda comprender.

Receptores y canales a los que se unen los cannabinoides para producir efectos fisiológicos terapéuticos

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Esquema de la membrana plasmática de la célula donde se encuentran los receptores a los que se unen los cannabinoides.

1. Receptores acoplados a proteína G

La mayoría de los cannabinoides interactúan con los receptores CB1 y CB2. Ambos son receptores acoplados a la proteína G. A este grupo de receptores se los denomina GPCRs por su nombre en inglés: “G-protein coupled receptors”. 

Estos receptores poseen una estructura particular con las siguientes partes: 

  • Un extremo extracelular (EC) que contiene un átomo de nitrógeno
  • Siete estructuras en forma de hélice que atraviesan la membrana plasmática de las células (TMHs, transmembrane helices)
  • Bucles que conectan las hélices y se extienden hacia el interior y exterior de la célula
  • Un término extracelular con un átomo de carbono que comienza con un pequeño segmento helicoidal orientado de forma paralela a la membrana

Cuando una sustancia se une a este receptor molecular, se producen cambios en la sección intracelular del receptor. Este cambio en la conformación del receptor hace que el término intracelular en forma de hélice se inserte en la apertura del receptor formando un complejo. La formación de este complejo molecular activa una serie de reacciones en el interior de la célula que son las responsables de ocasionar el efecto fisiológico característico. 

Las sustancias que se unen a los receptores se denominan en el ámbito científico como ligandos. Los ligandos de este receptor son sustancias formadas por enzimas a partir de lípidos. Como sabemos los cannabinoides son moléculas lipofílicas, lo que indica la afinidad de los mismos por este receptor. 

Algo muy interesante de la acción de estos receptores asociada con los cannabinoides es su ubicación. En las neuronas, estos receptores modulan la transmisión sináptica. Lo más curioso es que se localizan en la sección presináptica de las neuronas, algo muy poco usual en este tipo de receptores.

2. Receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR)

Algunas de las respuestas fisiológicas de los cannabinoides son mediadas parcialmente por estos receptores hormonales que controlan la transcripción de determinados genes. La activación de estos receptores está relacionada con propiedades neuroprotectoras, anti inflamatorias, metabólicas y de disminución del dolor. Por lo tanto, la acción de los cannabinoides en este receptor es de especial interés debido al potencial terapéutico para el cáncer, la diabetes, la obesidad, enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. 

Existen dos conformaciones moleculares de estos receptores. La conformación denominada alfa (PPARα) se expresa principalmente en el hígado, el corazón, los músculos y el tejido adiposo. Por esta razón la activación de estos receptores por los cannabinoides está involucrada en efectos fisiológicos como la memoria, el mecanismo de recompensa, la ingesta de alimentos, y el metabolismo de lípidos. 

La conformación gamma de este receptor (PPARγ) se expresa principalmente en células cardíacas, musculares, del colon, riñón, páncreas, y del bazo. Cuando se activa este receptor se aumenta la transcripción de genes implicados en la regulación del almacenamiento de ácidos grasos, del metabolismo de glucosa, y del crecimiento y diferenciación celular.

Los cannabinoides THC y CBD han demostrado en distintos estudios científicos unirse a estos receptores para activar la transcripción de determinados genes. Otros cannabinoides como el CBG y el CBC también han demostrado tener efectos en estos receptores.

3. Receptores de glicina (GlyR)

En los últimos años la evidencia científica ha demostrado la relevancia de estos receptores para la actividad que desempeñan los cannabinoides en nuestro sistema nervioso central. Estos receptores regulan la transmisión sináptica y son claves en determinados mecanismos fisiológicos. 

Estos receptores son ionotrópicos, lo que significa que regulan la entrada de iones. Los iones son átomos que han perdido o ganado electrones por lo que tienen carga positiva o negativa correspondientemente. 

La estructura de estos receptores consiste en cinco subunidades compuestas por cuatro segmentos helicoidales. Estas subunidades atraviesan la membrana plasmática de la célula y rodean un centro con un ión de cloro. Este centro se abre con una molécula del aminoácido glicina que funciona como neurotransmisor.

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Esquema del receptor de glicina donde se unen determinados cannabinoides.

Las propiedades antiinflamatorias y que disminuyen el dolor están mediadas en parte por estos receptores. El THC y el CBD han probado aumentar la corriente de glicina en el hipocampo, la amígdala y la médula espinal. Por esta razón estos receptores contribuyen al efecto terapéutico que tienen los cannabinoides sobre el dolor inflamatorio y neuropático.

4. Receptores de potencial transitorio (TRPs)

Este tipo de receptores están involucrados en la transducción de un amplio número de estímulos químicos y fisiológicos. Estos receptores modulan la entrada de iones que regulan una variedad de procesos neuronales. Dichos efectos son la sensación de temperatura, olfato, gusto, visión, presión, percepción del dolor, entre otros. 

La estructura de estos receptores está formada por: 

  • Seis hélices que atraviesan la membrana
  • Un poro entre las hélices que es permeable a iones con carga positiva
  • Una molécula intracelular que termina con un átomo de carbono y nitrógeno
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Esquema de los receptores TRPs donde se unen determinados cannabinoides.

Existen tres tipos distintos de estos receptores. Ellos se diferencian por su estructura molecular. Esta diferencia se encuentra en la molécula terminal intracelular que contiene al átomo de nitrógeno. Dicha diferencia es una estructura determinada de proteínas. Los receptores TRPA contienen un gran número de estas estructuras, mientras que los receptores TRPM no poseen ninguna.  Por otra parte, los TRPV tienen una cantidad variable de esta estructura. Al día de hoy se han encontrado seis receptores de estos tipos que interactúan con los cannabinoides. Ellos son: TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM8 y TRPA1.

Estos receptores han demostrado científicamente intervenir en el tratamiento de patologías sensoriales, inflamatorias y dermatológicas. Los receptores TRPV1 se expresan en las neuronas del cerebro y en las sensoriales. Están involucrados en el dolor, los sensores que detectan estímulos nocivos, la temperatura, los sentidos, entre otros. 

Por otro lado, los receptores TRPV2, TRPV3 y TRPV4 están directamente relacionados con los sensores que detectan estímulos nocivos y aquellos que detectan la temperatura. Se ha demostrado científicamente que los cannabinoides  Δ9-THC, CBD, CBG, Δ9-THCV, y CBDV se unen a estos receptores. La evidencia indica que las propiedades analgésicas del CBD son mediadas por la activación de los receptores TRPV2. 

Los receptores TRPA1 y TRPM8 están involucrados en la termosensibilidad, y son activados por las bajas temperaturas o por otras moléculas como el mentol. Estos canales también están asociados con la inflamación y el dolor neuropático. Por esta razón su activación sugiere su uso para tratar el dolor patofisiológico. Por otro lado, la activación del receptor TRPA1 por los cannabinoides apoya su uso terapéutico como analgésicos.

Un mismo efecto, dos mecanismos moleculares distintos

Se conoce que los receptores cannabinoides y los receptores que se denominan 5HT3 están involucrados en mecanismos moleculares que controlan el dolor. Esto indica que un mismo ligando puede interactuar con distintos receptores para producir el mismo efecto fisiológico. Por lo tanto, un efecto determinado producido por una sustancia en un receptor, no significa que otros receptores de esa sustancia no puedan ocasionar el mismo efecto fisiológico. Un ejemplo de este mecanismo ocurre con el THC. Los efectos analgésicos producidos por el THC se deben a su unión con los receptores cannabinoides y también a los receptores de glicina. Aquí tenemos el mismo efecto fisiológico regulado por más de un receptor de la misma sustancia, el THC.

Como hemos visto la sinfonía molecular que ocurre cuando consumimos marihuana es maravillosa para nuestro organismo y para nuestro asombro. Esperamos haberles transmitido mucha de la ciencia que hay detrás de unas pequeñas sustancias invisibles como son los cannabinoides. Así que la próxima vez que consumas marihuana, recuerda que estás activando toda una serie de mecanismos fisiológicos y que obtendrás grandes beneficios terapéuticos para tu salud si lo haces con moderación y de la forma adecuada. 

Fuente: S. Chandra, M.A. ElSohly, A. Galal, W. Gul, M.M. Radwan, E.M. Carreira, M.A. Schafroth, L. Iversen, S.E. Turner, B.J. Whalley, C.M. Williams, D.P. Hurst, P. Morales, P.H. Reggio. Phytocannabinoids: Unraveling the Complex Chemistry and Pharmacology of Cannabis sativa. Vol. 103. Springer International Publishing Switzerland. 2017.

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